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抗腫瘤的“逆天病毒”和跑火車的“逆天編輯”

醫學資訊  發布時間:2014-10-18  點擊:

抗腫瘤的“逆天病毒”和跑火車的“逆天編輯”.gif

這兩天中山大學顏光美課題組發表在PNAS上的論文“Identificationand characterization of alphavirus M1 as aselective oncolytic virus targetingZAP-defective human cancers”經各大媒體報道在網上火了起來。廣大小白朋友們看到了各種報道不禁激動起來:是不是找到了癌癥克星了,是不是腫瘤要被攻克了,是不是中國人要拿諾貝爾醫學獎了......本著專業加娛樂的精神,我來做一點小小的科普。

首先,得從腫瘤的靶向治療說起。所謂靶向,就是精準地攻擊你所設定的靶子,每次都打10環,不會因為脫靶而把舉靶子的人給干掉了。腫瘤的治療方法目前主流的還是三大法寶:手術,化療,放療。手術應該說是比較原始的靶向治療,哪兒有腫瘤咔擦一刀給切了,簡單粗暴。問題是腫瘤可能有轉移灶,有些腫瘤細胞躲在血管里,附近的組織里,你切不到它又在別的地方長起來。化療放療屬于散彈法,一槍下去所有鳥都完蛋,正常細胞也受到毒害,這兩種方法目前還需要改進,以后可能會被淘汰。

而腫瘤的靶向治療是目前以及將來腫瘤治療發展的方向,目標是準確地識別并殺死腫瘤細胞而不對其它細胞造成傷害。總的來說,目前腫瘤靶向治療最有前景的有三個方向:一是小分子(包括化合物和抗體等),二是微生物(包括細菌和病毒),三是免疫治療(利用機體自身免疫系統)。顏光美課題組最近發表的論文就是使用微生物的方法,下面我就簡單八卦一下這一類靶向療法。

先說說細菌的腫瘤靶向。故事可以追溯到三百年前,當時有醫生發現有些腫瘤病人在并發了細菌感染后,腫瘤奇跡般地縮小甚至消失了。這樣的病例被逐漸報道,激發了一些的醫生的靈感:是不是主動給病人注射一些細菌能輔助治療腫瘤?

目前能查到的最早的記錄是1868年德國醫生Busch試圖使用丹毒致病菌鏈球菌治療無法手術的腫瘤病人,但沒有成功1。真正突破的實驗是1890年美國醫生William Coley試圖使用化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)治療手術病人,但未獲得成功。但他沒有放棄,又加了一種細菌粘質沙雷菌(Serratiamarcescens),結果取得比當時已知的所有療法都要療效。此后這種配方被稱為克雷毒素(Coley’s toxins)并被廣泛用于肉瘤治療直到1960年代1。

1976年,三位醫生(A. Morales, D. Eidinger, A.W. Bruce)報道了使用卡介苗(牛結核桿菌的減毒活菌苗)治療表面膀胱癌的療效,此后該方法一直被用于高危險性表面膀胱癌2。1990年代以后,多種能靶向治療腫瘤的細菌被報道。隨著技術發展,很多實驗室開始改造已知的菌株使其具有更好的靶向性以及更低的毒性。

例如,一株被改造的鼠沙門氏菌VNP20009其毒性基因被敲除,具有良好的耐受性,在小鼠實驗中效果出色。2002年該菌株上了一期臨床試驗(即真正使用于病人),病人注射了該菌株后血清中能檢測到各種抗腫瘤的細胞因子例如IL-1β,IL-6,  IL-12和 TNF-α等等,看上去前途光明。但是,沒!效!果!腫瘤沒變小,病人壽命也沒延長3!這個例子說明人畢竟不是放大版的老鼠,老鼠實驗放到人身上恐怕不能簡單移植。不過,這畢竟是使用微生物靶向抗腫瘤的重要嘗試,對后來的研究具有重要意義。

還有一些科學家嘗試將這種療法和傳統療法聯合使用。例如,Volgstein等人4將一株梭狀芽孢桿菌與脂質體包裹的抗腫瘤藥聯用,完全治愈了他們實驗中所有移植了腫瘤的小鼠。目前還有一些實驗室在改造細菌用于腫瘤的顯影和診斷,我就不再啰嗦。細菌遺傳學手段非常成熟,改造起來比其它任何生物都更容易,可能在抗腫瘤研究中具有廣泛的前景。

和細菌一樣,病毒用于腫瘤的靶向治療也開始于感染病毒后腫瘤消退的臨床觀察。1904年美國醫生Dock發表了一篇論文報道了白血病人在受感染后白細胞數目出現了改善,但是否是由于病毒感染尚有爭論,有人猜測是結核菌感染5。直到1964年才有真正的報道指出被病毒感染的白血病人出現短暫的改善6。1910年意大利醫生N. G. De Pace在巴黎的一次會議上報道了她的一位宮頸癌病人在打了狂犬疫苗后腫瘤出現了消退。后來她又試圖用狂犬疫苗治療其他宮頸癌病人,有些病人出現短暫好轉,但最后所有的病人都出現復發并死亡。這些早期的臨床報道促使科學家系統地對這個問題進行研究。

1902年法國巴斯德研究所的C. Levaditi 和S. Nicolau利用多種動物模型測試了大量病毒對腫瘤的治療作用7。實驗表明確實有一些病毒能夠在腫瘤細胞中復制并殺滅腫瘤細胞。1957年德克薩斯的M. D. Anderson 醫院召開了一次富有成果的腫瘤學會議,來自著名的Sloan-Kettering研究所的Alice Moore和她的助理ChesterSoutham報道了他們的臨床實驗。他們給癌癥患者使用多種病毒,但他們發現即使某些病毒能夠在腫瘤細胞中復制并殺死腫瘤細胞從而引起機體免疫反應,但這種免疫反應很快就停止了,腫瘤則繼續生長。

Koprowski報道了Bunyamvera病毒感染患有高度惡性腫瘤的小鼠可以檢測到腫瘤抗原,而小鼠恢復后甚至可以對再植入的腫瘤細胞發生免疫。Syverton和 McLaren也報道了他們使用當時剛建成的HeLa細胞系發現脊髓灰質炎病毒,單純皰疹病毒,以及牛痘病毒都能裂解腫瘤細胞8。

1967年M. D. Anderson醫院監督委員會收到一份臨床實驗的申請,研究者希望使用A型流感病毒治療黑色素瘤和肉瘤患者,并觀察患者的免疫反應。委員會于次年批準了這項申請,但是美國國立癌癥研究所(NCI)以優先級別不夠為由沒給經費。正規的臨床實驗直到1980年代中期一位弗吉尼亞州的匈牙利籍全科醫生Csatary從美國回到他的家鄉匈牙利才正式開始。他使用新城疫病毒(NDV)治療神經母細胞瘤和纖維肉瘤患者,這是人類第一次經政府批準和資助的使用病毒進行抗腫瘤治療的臨床實驗。當時匈牙利甚至在互聯網上做廣告,號召外國病人去布達佩斯參加他們的實驗。其后匈牙利著名暢銷書作家RalphW. Moss親自倡導這種非傳統的治療方法,使得該項目火熱起來。

這時候美國NCI才意識到該項目的前景,此后多項臨床實驗開展起來。目前已有9個家族的病毒(腺病毒,小RNA病毒,皰疹病毒,副粘病毒,細小病毒,呼腸孤病毒,痘病毒,逆轉錄病毒和彈狀病毒)已經被用于臨床實驗9。

隨著分子生物學技術的發展和細胞生物學的發展,科學家已經開始用基因工程的方法有意識地改造病毒使其具有更好的靶向性。例如根據很多腫瘤細胞p53蛋白缺失或突變的特性,將腺病毒E1B基因敲除。該基因編碼的E1B蛋白能夠與宿主細胞的p53結合并使其失活從而使得細胞不會凋亡,而敲除該基因的腺病毒由于不能抑制p53,在非腫瘤細胞中無法包裝成為成熟的病毒,從而只能在p53突變的腫瘤細胞中繁殖10。這個領域發展很快,目前有很多實驗室在嘗試發現或改造新的抗腫瘤病毒。

最近熱門的中國學者顏光美課題組找到了一種新的甲病毒M1能夠特異地在腫瘤細胞中復制并殺死腫瘤細胞。他們還闡明了其特異性來源于正常細胞含有一種稱為鋅指抗病毒蛋白(ZAP)的成分能夠抑制M1病毒的復制,而很多腫瘤細胞都不表達這個蛋白11。這是我國學者在該領域做出的新貢獻,值得我們祝賀。

但這個成果是不是像很多媒體報道的那樣神奇呢?有些媒體將其稱之為“中國人發明的專殺腫瘤的逆天病毒”,其實完全言過其實。科學家早已發現了多種具有腫瘤殺傷力的微生物,但目前還沒有真正能在臨床上推廣。這是因為它們還沒有比傳統療法更突出的療效,特別是安全性的問題無法完全解決。

病毒基因組很小,具有極高的變異性,如果用于治療的病毒在病人體內變異成能高效感染正常細胞的病毒其后果可能不堪設想。傳統媒體的記者和編輯在缺乏專業知識基礎時其報道經常為了吸引眼球而使用爆炸性的,夸大其詞的跑火車式的語言,很容易誤導讀者,甚至有時對科學家的工作產生影響。例如北京生命科學研究所的李文輝研究員去年發表的乙肝病毒的受體的論文被媒體廣泛報道,有些媒體甚至寫出“中國科學家解決乙肝問題”、“乙肝將被徹底治愈”的新聞稿,以至于很多乙肝患者將李文輝實驗室的電話都打爆了。

要解決這種問題,一方面,媒體工作者可能需要在報道專業領域的新聞時與專業人士溝通;另一方面,我們職業科學工作者也需要作出一定努力進行科普寫作,讓非科研工作者也能準確理解科學家所做的工作。

參考文獻:

1. Wei, M. Q., Mengesha, A.,Good, D. &Anné, J. Bacterial targeted tumour therapy-dawn of a new era. CancerLetters259, 16–27 (2008).

2. Morales, A., Eidinger, D.& Bruce, A.W. Intracavitary bacillus calmette-guerin in the treatment ofsuperficialbladder tumors. The Journal of Urology 167, 891–894 (2002).

3. Toso, J. F. et al.Phase I study of theintravenous administration of attenuated Salmonellatyphimurium to patients withmetastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 20,142–152 (2002).

4. Cheong, I. et al. ABacterial ProteinEnhances the Release and Efficacy of Liposomal Cancer Drugs. Science314,1308–1311 (2006).

5. Kelly, E. & Russell, S.J. History ofoncolytic viruses: genesis to genetic engineering. MolecularTherapy (2007).

6. Wheelock, E. F. & Dingle,J. H.Observations on the Repeated Administration of Viruses to a Patient withAcuteLeukemia. N. Engl. J. Med. 271, 645–651 (1964).

7. Poetschke, G. &Klamerth, O. inHandbuch der Allgemeinen Pathologie 11 / 2, 315–505(Springer Berlin Heidelberg,1965).

8. Sinkovics, J. G. &Horvath, J. C.Natural and genetically engineered viral agents for oncolysisand gene therapyof human cancers. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) 56Suppl 1, 3s–59s (2008).

9. Miest, T. S. & Cattaneo,R. Newviruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat. Rev.Microbiol. 12,23–34 (2014).

10. Sinkovics, J. G. &Horvath, J. Canvirus therapy of human cancer be improved by apoptosisinduction? Med.Hypotheses 44, 359–368 (1995).

11.  Lin, Y. et al.Identification andcharacterization of alphavirus M1 as a selective oncolyticvirus targetingZAP-defective human cancers. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences(2014). doi:10.1073/pnas.1408759111

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