血管活性腸肽瘤

來自醫學百科
跳轉至: 導航搜索

血管活性腸肽瘤(VIPoma)是胰島D1細胞的良性或惡性腫瘤,由于D1細胞分泌大量血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)而引起嚴重水瀉(Watery diarrhea)、低鉀血癥(Hypopotassemia)、胃酸缺乏(Achlorhydria)或胃酸過少(Hypochlorhydria),故又稱為WDHA或WDHH綜合征。此綜合征由Verner和Morrison于1958年首先描述,因此還被命名為Verner-Morrison綜合征。血管活性腸肽(VIP)在1970年時首次從牛的小腸中被分離提純,隨后的研究證明VIP具有松弛小腸平滑肌、刺激小腸分泌和抑制胃酸分泌等多種生理功能;于是Barbezat和Grossman在1971年提出WDHA綜合征的病因就是VIP;1973年Bloom證實了WDHA綜合征病人的血漿腫瘤組織中VIP水平升高。由于本病有霍亂樣嚴重水瀉,故又稱為胰性霍亂或胰源性霍亂。本病在臨床上罕見,即使在功能性內分泌腫瘤中也然。迄今國外資料已有200余例,國內僅報道7例。發病年齡在10歲以下者占11%,其余均為中年病人;其中腫瘤位于胰腺的病人的平均年齡為40歲。少數病人(4%)可伴有多發性內分泌腫瘤Ⅰ型,個別病人有家族遺傳性。

血管活性腸肽瘤絕大多數為單個、孤立性的腫瘤,瘤體大小差異較大,直徑為1.5~10cm不等。腫瘤位于胰腺者占84%,其余為神經節細胞瘤、神經母細胞瘤神經節母細胞瘤等;這些腫瘤沿自主神經干分布,也有位于腎上腺者,它們都具有VIPoma的特點,并能分泌VIP。

位于胰腺的血管活性腸肽瘤中,80%系單發腫瘤,20%為多中心性腫瘤。75%分布在胰體、尾部,25%分布在胰頭。有50%的胰源性VIPoma為惡性腫瘤,其中半數病人在作出診斷時已轉移至肝臟或周圍淋巴結中,也有的可轉移至肺、胃或縱隔。大多數神經源性VIPoma為良性,惡性者僅占10%。胰島細胞增生也是VIPoma綜合征的原因之一,此時并無腫瘤存在。  

目錄

主要癥狀

1.腹瀉

本病最突出的癥狀就是大量的分泌性腹瀉,有70%的病人每天的腹瀉量在3L以上,糞便稀薄如水樣,外觀如茶色。腹瀉常呈突發性、暴發性發作,但在重癥病人可呈持續性腹瀉。VIPoma病人在禁食48~72小時后,腹瀉仍然持續發生,故禁食72小時可供與其他原因引起的腹瀉進行鑒別。  

2.水、電解質和酸堿平衡紊亂

由于長期持續的嚴重腹瀉,可伴有大量電解質的丟失,病人不同程度地存在脫水、循環血容量下降、豬八戒鉀、低氯血癥代謝性酸中毒等水、電解質和酸堿平衡的紊亂;嚴重病人甚至可進一步導致心律紊亂、低鉀性腎病腎功能衰竭并發癥,乃至死亡。  

3.低胃酸或無胃酸

有3/4的病人胃液酸度降低,甚至無胃酸。其發生機理是,血管活性腸肽能抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌,從而使胃酸降低,其中部分病人可導致無胃酸。對病人行胃粘膜活檢,發現壁細胞數量正常,進一步表明胃酸減少與壁細胞本身的變化無關。  

4.低磷血癥高鈣血

有約60%的病人會出現低磷血癥,50%的病人有高鈣血癥

出現鈣、磷代謝障礙的機理尚未完全闡明,由于在腫瘤切除后高血鈣、低血磷都可恢復正常,推測與胰島腫瘤本身分泌甲狀旁腺激素增多有關。  

5.葡萄糖耐量降低和高血糖

約50%的病人有葡萄糖耐量減低,而出現血糖增高者則略少些,約為18%。其原因為血管活性腸肽的分子結構與胰高血糖素很相似,因此可能發生胰高血糖素樣效應;亦可能為低血鉀對胰島功能影響的結果。在切除腫瘤之后葡萄糖耐量也可恢復正常。  

6.其他

約62%的VIPome病人可有腹部痙攣;20%的病人會出現陣發性皮膚潮紅,常發生在顏面部或胸部;Bloom報道4%的病人發生腎結石,其機理仍不清楚。

本病從癥狀開始出現到確診的時間平均需要3年(2個月至4年),也有報道長達15年才最后確診的。雖然在作出診斷時,惡性VIPoma常常已發生轉移,但因此致死者并不多見;死亡病人往往是由于嚴重腹瀉引起水、電解質紊亂,最后導致心律失常或腎功能衰竭。  

診斷

分泌性腹瀉是本病最明顯的癥狀,水瀉量大且持續時間長,尤其在禁食72小時以后腹瀉仍無緩解者,有診斷價值;其他包括體重下降、腹部痙攣、皮膚潮紅等。結合實驗室檢查血清血管活性腸肽(VIP)測定、B超、CT、選擇性胰動脈造影和經皮肝穿刺門靜脈系置管取血法(PT-PC)等定位檢查不難做出診斷。在本病的定位診斷過程中,對兒童病人應注意有無神經節細胞瘤;同時對腎上腺也應特別警惕,防止漏診。

并發癥

低磷血癥、高鈣血癥、高血糖癥、腎結石等癥。  

輔助檢查

1.實驗室檢查

脫水、低血鉀、低血氯、代謝性酸中毒、低胃酸、高血鈣、低血鎂和葡萄糖耐量減低等。  

2.血清血管活性腸(VIP)測定

正常人空腹血清VIP在0~170pg/ml,平均62±22pg/ml;VIPoma病人血清VIP均顯著升高,平均為956±285pg/ml,亦有高達2400pg/ml者。  

3.定位診斷

由于VIPoma本身為罕見疾病,故系統研究本病定位診斷方法的資料較少見。

⑴B超和CT:可以顯示腫瘤的部位、大小和數目,了解有無肝臟或周圍淋巴結轉移,故常作為首選的定位檢查手術。

⑵選擇性胰動脈造影:可以增加定位檢查的準確性和診斷率,但也可有假陰性或假陽性,也難以區分胰島腫瘤的具體類型。

⑶經皮肝穿刺門靜脈系置管取血法(PT-PC):

方法見本章第一節介紹。通過采自不同部位的門脈系統血液,測定其血管活性腸肽的濃度,有助于判斷腫瘤所在的位置。

⑷術中B超:有助于發現位于胰腺內的小腫瘤。  

鑒別診斷

1.嚴重水瀉應與其他多種原因引起的腹瀉進行鑒別,主要的有:①感染性腹瀉,由細菌感染引起的腹瀉比血管活性腸肽瘤病人的分泌性腹瀉起病更急,大便鏡檢或培養可發現致病性細菌,而VIPoma病人的大便中無致病菌。②霍亂或副霍亂,霍亂起病較急,如未經治療常急劇惡化,糞便培養有霍亂或副霍亂弧菌;而血管活性腸肽瘤病人則病程可長達數月、數年,糞便培養無上述細菌。③滲透性腹瀉,這類腹瀉可由食物吸收障礙或腸道滲透壓負荷過大,如乳糖吸收不良等原因引起,與血管活性腸肽瘤的鑒別可通過禁食試驗來進行。在禁食48~72小時后,滲透性腹瀉者癥狀消失;而分泌性腹瀉則持續存在。④其他功能性內分泌腫瘤也可有腹瀉,但都有各自獨特的臨床表現可資特別。

2.血管活性腸肽瘤與胃泌素瘤的鑒別:胃泌素瘤病人的胃酸增高、潰瘍素質、糞便中含鉀量少等,可與血管活性腸肽瘤區別;而且胃泌素瘤病人經胃腸減壓后常常能消除腹瀉,而血管活性腸肽瘤病人雖經胃腸減壓,腹瀉仍無變化。

3.血管活性腸肽瘤與生長抑素瘤(Somatostatinoma)的鑒別:后者腹瀉的主要是脂肪痢,與前者的水樣腹瀉明顯不同。

4.血管活性腸肽瘤與類癌(Carcinoid)的鑒別:類癌病人也有腹瀉、皮膚潮紅等癥狀,但其血液中5-羥色胺緩激肽水平升高,尿中5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)含量增加,可供與血管活性腸肽病人鑒別。  

治療措施

1.手術治療

手術切除腫瘤是治療本病的首選方法,具體術式選擇遵循以下原則:

⑴腫瘤較小且為單個者,采用腫瘤剜出術或胰腺部分切除術

⑵如腫瘤位于胰尾部可將胰尾切除,或行體尾部切除術,多可治愈。

⑶如果在術前、術中檢查中都未發現腫瘤灶,可行盲目性胰次全切除術,因為本病有75%的腫瘤位于胰腺體、尾部。

⑷術中應仔細探查腎上腺和自膈肌至膀胱交感神經分布區,了解是否存在神經節細胞瘤。神經節細胞瘤的手術效果較好。

⑸對轉移性腫瘤亦應爭取行根治性切除術,但即使行腫瘤減容手術,也能緩解本病的臨床癥狀。Nagorney曾報道對復發性VIPoma行再次手術切除,使病情得到持續的緩解。

⑹如為廣泛的胰腺非B細胞增生,可先行胰尾部分切除,如果術后癥狀改善,可再次手術行全胰切除術,有80%的病人可治愈。  

2.藥物治療

(1)藥物治療對于手術前穩定病情、糾正代謝紊亂,和已沒有手術指征的晚期病人都很重要。首先應大量補液,糾正脫水、電解質紊亂和酸堿平衡失調口服葡萄糖和電解質溶液較靜脈輸液更佳,因為前者可以促進空腸吸收水和電解質,減少糞便中體液的丟失。

(2)控制腹瀉可用強的松片,劑量為每天60~80mg;消炎痛作為前列腺素抑制劑,可減少腹瀉量,劑量為每次口服25mg,每8小時1次;碳酸鋰300mg,每天2次,也可降低腹瀉量,但不降低VIP水平,其機理是抑制了環磷酸腺苷(cAMP)。

(3)治療本病最有效的藥物是奧曲肽(Octreotide acetate),該藥能降低循環血液中VIP水平,減少腹瀉量,糾正電解質和酸堿平衡紊亂和由VIP引起的高鈣血癥,據報道其有效率為70%;它也能抑制腫瘤分泌其他多肽類物質,這些多肽可以引起一些臨床癥狀。Octreotide acetate對于晚期VIPoma病人也是首選藥物。但是,有些病人對藥物治療并不奏效。  

3.化學療法

化療對轉移性腫瘤的治療是有效的,還可能控制對藥物治療未能奏效的病人的癥狀。應用鏈脲霉素(Streptozotocin),劑量為20~30mg/kg體征靜脈推注,每周1次,可連用8~10次;也可直接注入腹腔動脈,劑量為5~10mg/kg體重。據報道其有效率為50%,并且還能使腫瘤縮小。如果加用5-Fu,可增強鏈脲霉素的療效。腹腔動脈內注藥法具有減小劑量、增強療效、減輕腎毒性反應等多方面作用。

干擾素療法可減少腹瀉量,降低血漿VIP水平,甚至使瘤體有所縮小;但各家報道的效果也不盡一致。