胰島素瘤

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胰島素瘤(lusulinoma)為胰島B細胞腫瘤,亦稱內源性高胰島素血癥,占胰島細胞腫瘤的70~75%。大多數為良性,惡性者占10~16%。Nicholis于1902年首先在尸檢中發現胰島素瘤。臨床表現胰島素過多或低血糖綜合征;1920年Roscose Graham首先用切除胰島素瘤治療“自發性低血糖”獲得成功。本病的確切發病率不很清楚,國外一些作者報道,其發病率占1/800~1/1000,Mayo醫院的材料為1/234;中國文獻報道已超過500例。胰島素瘤可發生于任何年齡,但多見于青、中年,約74.6%的病人發生于20~59歲。男性多于女性,男女之比為1.4~2.1。 

胰島素瘤是自發性空腹低血糖最常見的原因,分為胰島B細胞腺瘤和胰島B細胞腺癌兩種,分別占90%及10%。任何年齡均可發病,但多好發于40~60歲,無男女性別差異低血糖的特征是多在清晨空腹時發作,當血糖低于2.8mmol/L(50mg/dl)時,多數病人出現心悸煩躁饑餓多汗和四肢顫抖等低血糖癥狀。有的病人可發生神經精神癥狀或低血糖昏迷,部分病人因進食次數增加而導致肥胖。 

目錄

病理改變

胰島素瘤多數為單發,約占91.4%,少數為多發性。瘤體一般較小,直徑在1~2.5cm者占82%左右。位于胰腺頭部者17.7%,體部35%,尾部占36%,異位胰島素瘤的發生率不足1%。

肉眼觀察胰島素瘤表面光滑,呈圓形或橢圓形,偶為不規則形。一般呈粉紅色或暗紅色,邊界清楚,質略硬。腫瘤細胞含胰島素,大約每克瘤組織含10~30IU,多者達100IU(正常胰腺組織每克含胰島素1.7IU)。鏡下觀察:瘤細胞呈多角形,細胞界限模糊,胞漿稀疏較透亮;細胞核圓形或橢圓形,大小一致,染色質均勻細致,核仁一般不易見到;瘤細胞成團排列,與毛細血管關系密切,呈小結節或島狀;瘤細胞亦可呈腺腔樣排列,呈菊形團狀,腺腔內有時可見紅染分泌物,細胞多為柱狀,核在基底部;瘤細胞還可呈片狀分布。瘤細胞在電鏡下可見其分泌顆粒具有B顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性,單純從細胞形態上有時難以確認,最可靠的指標是有無轉移。

胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關,但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調節,而不單純是胰島素分泌過多。在生理條件下,正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調節維持的。血糖濃度下降時,胰高血糖素分泌增加,胰島素的分泌則受到抑制,當血糖降至1.94mmol/L,胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人,這種正常的生理反饋機制全部喪失,瘤細胞仍持續地分泌胰島素,因而發生低血糖。人體腦細胞的代謝活動幾乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量,故當血糖下降時,就首先影響腦細胞代謝,而出現中樞神經系統癥狀,如嗜睡神志恍惚,甚至昏迷等。  

病理生理

本病約83%為良性腫瘤,約7%為β-細胞增生惡性腫瘤不到10%,且常有肝及附近淋巴結轉移。腫瘤中約83%為單發性腺瘤,13%為多發性者,有4%見于Ⅰ型多發性內分泌腺瘤(MEN-Ⅰ)。腫瘤絕大多數生長在胰腺內,異位者罕見,胰腺頭、體、尾的發病率基本相同,但胰頭鉤突部位不易發現。瘤體直徑一般在0.5~5cm之間,但80%以上的腫瘤直徑小于2cm,這給定位診斷造成很大困難。

肉眼觀腫瘤的切面大都呈灰白色或粉紅色,質地較正常組織為軟,血供豐富。多數腫瘤的邊界清楚但無明顯包膜;部分腫瘤有包膜或假包膜。胰島素瘤是各種胰島細胞瘤中最常見的一種,約50%的腫瘤為單純的β-細胞瘤,但有些是含有α-、δ-,PP和G細胞的混合性腫瘤,目前無論是光鏡還是電鏡都很難鑒別瘤細胞的具體類型。光鏡下瘤細胞與正常的β-細胞頗為相似,呈多角形、立方形或柱狀,胞核呈圓或卵圓形,核分裂罕見。瘤細胞的組織學排列類型不一,有實體或彌漫結構的、呈腺泡或管樣結構、小梁或腦回狀結構的等。電鏡下瘤細胞內有豐富的功能性細胞器,胞漿中線粒體豐富,在部分腫瘤的瘤細胞內還含有典型的β-細胞分泌顆粒,但由于并非所有的胰島素瘤細胞內部均含有分泌顆粒,而且其他類型的胰島細胞中也可出現高密度的分泌顆粒,故電鏡下仍很難判斷瘤細胞的具體類型。

免疫組織化學填補了光鏡和電鏡的不足,它是迄今為止確診和鑒別胰島腫瘤的最好的技術。此法利用特異的抗胰島素抗體,可使絕大多數的β-細胞瘤呈免疫陽性反應,是目前胰島素瘤病理學診斷的主要依據。惡性胰島素瘤單從形態上不易與良性者區分,雖然鏡下有時可見細胞核分裂,但目前診斷惡性胰島素瘤的可靠依據是腫瘤轉移或明顯的周圍組織浸潤。β-細胞增生有彌漫性和結節性兩種,有時可伴微小腺瘤,光鏡下表現為局部胰島的體積增大或數量增多。  

胰島素瘤的典型臨床表現

①陣發性發作的低血糖或昏迷、精神神經癥狀;②發作時血糖低于2.78mmol/L;③口服或靜脈注射葡萄糖后,癥狀立即消失。這三項稱為Whipple三聯征或胰島素瘤三聯癥。低血糖癥狀多于清晨、空腹、勞累后或情緒緊張時發作,間隔時間為數日、數周或數月發作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的癥狀,有的表現為慢性的低血糖癥狀,如性格改變、記憶力減退、步態不穩、視物不清,有時出現狂躁幻覺、行為異常,以至被誤診為精神病。通常胰島素瘤病人可呈現4組癥狀: 1.交感神經興奮的表現 為低血糖引起的代償性反應,如面色蒼白、四肢發涼、出冷汗、心悸、手顫腿軟。 2.意識障礙 因低血糖所致腦細胞缺乏葡萄糖引起,如精神恍惚、啫睡、昏迷等;也可表現為頭腦不清、反應遲鈍、智力減退等。 3.精神異常 為低血糖反復發作,大腦皮層受到進一步抑制的結果,癥狀多種多樣,嚴重者有明顯的精神癥狀,有時被誤診為精神病病人,或病人反復就診于精神病院。 4.顳葉癲癇 與癲癇大發作相似,為最嚴重的精神神經癥狀,發作時知覺喪失、牙關緊閉、四肢抽搐、大小便失禁。  

診斷

胰島素瘤根據典型的Whipple三聯癥診斷多無困難,即:①自發性周期性發作低血糖癥狀、昏迷及其精神神經癥狀,每天空腹或勞動后發作者;②發作時血糖低于2.78mmol/L;③口服或靜脈注射葡萄糖后,癥狀可立即消失。但是,有些病人的癥狀并不典型,可做血糖測定、胰島素測定、甲磺丁脲(D860)激發試驗、胰高血糖素實驗、L-亮氨酸試驗、鈣劑激發試驗、血清C-測定等都對胰島素瘤的診斷有幫助,并有助于排除其他低血糖的原因。

由于胰島素瘤瘤體較小,位置不恒定,可做B超、電子計算機斷層掃描(CT)、核磁共振(MRI)、腹腔動脈造影、選擇性門靜脈系統分段取血(SPVS)、選擇性動脈注射美藍等定位診斷技術的檢查,可正確判斷腫瘤的位置。  

輔助檢查

一.化驗室檢查

1.空腹血糖測定

禁食15小時,空腹血糖在2.78mmol/L以下者,可確診為胰島素瘤。對一些輕癥病人,禁食可延長至24~48小時以上,以誘時發作。本病病人多在禁食15~36小時內出現低血糖癥狀,如果禁食60~72小時仍不發作,可排除胰島素瘤。

2.胰島素測定

測定病人的空腹或發作時周圍靜脈血胰島素水平,是確診為胰島素瘤的直接依據。正常人空腹周圍血胰島素水平為5~30μU/ml,平均低于24μU/ml。本病病人不僅胰島素水平顯著升高,即使在低血糖狀態下胰島素水平仍然高(可達100~200μU/ml),為本病最特異試驗。

除了空腹測定外,還可在手術中經門靜脈取血測定胰島素,方法為:手術中在辦理輸葡萄糖液前用細針穿刺門靜脈主干取血,測定血糖和胰島素水平。如門靜脈主干血的胰島素大于100μU/ml時,應考慮有胰島素瘤存在的可能,如胰島素值大于200μU/ml,可診斷為胰島素瘤。此法在診斷上的特異性優于周圍靜脈血所測定的結果;也可用于判斷胰島素瘤是否已切除完全。

3.空腹周圍靜脈血胰島素濃度與葡萄糖濃度的比值(IRI/G)診斷法

病人禁食15~72小時,再檢測周圍靜脈血胰島素和葡萄糖水平,并計算胰島素(IRI)和葡萄糖(G)比值。正常人IRI/G小于0.3;如大于0.3可診斷胰島素瘤。本方法比單獨測定胰島素或血糖更為準確。

4.甲磺丁脲(D860)激發試驗

甲磺丁脲可刺激胰島釋放胰島素,產生持續3~5小時的低血糖。

(1)靜脈法:早晨空腹抽血測血糖后,靜脈注射甲磺丁脲(20~25mg/kg體重,溶于20ml生理鹽水中),于注射后5、15、30、45、60分鐘各測血糖1次,第2、3小時每半小時測血糖1次,觀察血糖變化。正常人在用藥后半小時血糖達最低值,1.5~2小時恢復正常。胰島素瘤病人注藥后5~15分鐘出現明顯低血糖,且2~3小時后低血糖仍不恢復。

(2)口服法:口服甲磺丁脲和碳酸氫鈉各2g,然后每半小時測血糖1次,連續5小時。正常人于服藥后1~3小時內血糖達最低值;胰島素瘤病人可早期出現血糖最低值,且持續3~5小時血糖不回升,血漿胰島素含量增高。

進行甲磺丁脲試驗時應注意以下幾點:①對D860不敏感者可出現假陰性;②空腹血糖低于2.78mmol/L時不宜做此試驗;③肝硬變病人可能引起低血糖昏迷

5.胰高血糖素試驗

靜脈注射胰高血糖素1mg,每30分鐘測血糖和血漿胰島素水平。30分鐘內血糖迅速升高,而胰島素濃度下降;注射后1~1.5小時血糖降至正常,2小時后出現低血糖,而胰島素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/L,胰島素>100μU/ml,即可明確診斷。正常人無低血糖表現。本試驗陽性率達80%,且較甲磺丁脲法安全,準確性更大。

6.胰島素原與胰島素比值測定

正常人胰島素原與胰島素的比值不超過25%;而胰島素瘤病人的比值增高;有惡性變時更加顯著。

7.其他試驗

L-亮氨酸試驗、鈣劑激發試驗、血清C-肽測定等都對胰島素瘤的診斷有幫助,并有助于排除其他低血糖的原因。

二.定位檢查

1.無創性檢查

(1)B超:由于B超檢查具有簡便、無創和費用低廉等優點,有一定的應用價值。Mayo醫院報道一組胰島素瘤病人,術前B超的定位診斷率為59%。而Michigan大學報道的陽性率僅為25%。因此,不能單純依靠B超進行胰島素瘤的術前定位診斷。

(2)電子計算機斷層掃描(Computed Tomography,CT):在胰島素瘤的定位診斷中,CT是最廣泛應用的無創性檢查方法,且增強掃描比平掃的敏感性更高,能更好地了解腫瘤與胰腺、膽總管之間的關系。但是各家報道的陽性率也有很大差異,Broughan、Dunnick報道CT對胰島素瘤的定位診斷率大于60%,而Mayo醫院的資料是35%,Vinik等報道僅為15%。

(3)核磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI):隨著核磁共振檢查的逐步推廣,也已開始用于胰島細胞瘤的定位診斷。由于本項技術開展較晚。而胰島素瘤又十分少見,故目前尚無大宗檢查應用報道,一般認為其敏感性與CT相仿。

2.有創性檢查

(1)選擇性腹腔動脈造影:由于胰島素瘤含有豐富的血供,通過高選擇性腹腔動脈造影(脾動脈胃十二指腸動脈),能清楚地顯示腫瘤的位置,尤其是結合運用數字減影(Digital Substraction Angiography,DSA)等新技術,可使準確定位率更高。多數作者報道腹腔動脈造影對于胰島素瘤的定位診斷率達80%(Fraker和Norton84%,Fulton等88%),但也有的稍低一些,僅為52%。

(2)經皮肝穿刺門靜脈系統置管分段取血(Percutaneous Transhepatic Portal Catheterization Sampling,PTPC)測胰島素:本方法又稱選擇性門靜脈系統分段取血(Selective Portal Venous Sampling,SPVS)其方法是經皮經肝穿刺肝內門靜脈分支,并將導管插入至脾靜脈,分段抽取胰腺引流血管的血,測量其胰島素含量。將各段的測值作一曲線,激素峰值所在的區段就是腫瘤的位置所在。應用PTPC判斷腫瘤部位具有很高的符合率,Vinik和Roche等報道其定位符合率分別為81%和95%,而Fraker和Norton的資料則達到100%。國內曾憲九等自1981年開始應用此法定位胰島素瘤,檢測的6例病人均獲得成功。

(3)術中B超:本方法對于位于胰腺頭部、位置深、體積小的腫瘤的診斷尤為適用。胰島細胞瘤9islet cell tumor)容易與周圍的胰腺實質相區別;也有助于識別腫瘤與周圍大血管、胰腺管和膽總管之間的關系。Grant等對36例胰島素瘤病人進行術中B超檢查,定位診斷率為90%。

(4)選擇性動脈注射美藍(selective arterial methylene blue injection):由于胰島細胞腫瘤能選擇性地結合美藍等生物染料,通過動脈或靜脈注射美藍,有助于尋找胰島素瘤的所在部位。Fedorak等介紹在手術當天早上進行超選擇性腹腔動脈插管,將一根5.0F號動脈造影管留置在胃十二指腸動脈或脾動脈。術中將2ml消毒美藍快速注入導管,15秒鐘內整個動脈供血范圍內的組織全被染成藍色,2分鐘后,腫瘤以外的正常胰腺組織均已褪色,而腫瘤部位的染色可持續15分鐘以上。Cordon報道從周圍靜脈滴注美藍(5ml/kg體重),溶于1000ml糖鹽水內,半小時注完,1小時后觀察,正常胰腺組織染色淺藍色,腫瘤則為深紅藍色。但國內少數單位進行類似檢查,卻未能取得類似結果。  

治療措施

胰島素瘤的診斷一經明確,均應及早手術治療,切除腫瘤。因為長期共存反復發作低血糖昏迷,可使腦組織,尤其是大腦造成不可逆的損害。

1.手術治療

麻醉采用全身麻醉或持續硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口上腹部弧形切口,青島市立醫院采用Mason切口,據報道顯露很好。無論術前檢查中是否已確定腫瘤部位,術中均應仔細全面地探查整個胰腺,了解腫瘤的部位、大小、數目、深淺以及有無肝臟轉移。為此,應作Kocher切口,游離十二指腸和胰頭部;切開胰體、尾部上、下緣腹膜,游離胰體、尾部;沿腸系膜上血管切開并分離腹膜后組織,以探查胰腺鉤突部;必要時還需探查有無異位胰腺。術中B超結合手術探查,可使探查更為準確。手術方式應視腫瘤部位、數目而定:

(1)單純腫瘤切除術:對淺表、體積小、單發的良性胰島素瘤,行單純腫瘤切除即可。

(2)胰體尾部切除術:當腫瘤位于胰腺體、尾部、體積較大較深、多發或良、惡性難以鑒別者,可行胰體、尾部切除術。

(3)胰頭部的良性胰島素瘤,可采用楔形切除法,但切緣應距腫瘤0.5~1cm。術中應避免損傷胰管。一旦損傷胰管,應行胰腺空腸Roux-y吻合術;如果胰管與膽總管均被損傷,則應行胰十二指腸切除術

(4)對于雖經全面、仔細探查而仍找不到腫瘤者,可行盲目胰體尾部切除術,因為胰島素瘤位于體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進式胰尾部切除術,其方法為:由胰尾部開始分段切除,每切一次均送冰凍切片檢查及測血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實為胰島素瘤,而血糖仍低,血胰島素含量不降,就可能為多發性腫瘤,應繼續切除部分胰腺組織,直至血糖水平升高、血胰島素含量下降,方可停止手術。對這種隱匿的胰島素瘤,一般不主張行全胰切除術。

(5)如果病理檢查證實為胰島細胞增生,往往需要切除80%以上的胰腺組織。

(6)手術中注射事項:①術中強調無糖輸液和隨時監測血糖的變化。②腫瘤組織全部切除后,血糖可比未切除前升高2倍,未見升高者需等待90分鐘后才能認為腫瘤未完全切除。③有時病理切片對良、惡性胰島素瘤也很難鑒別,這時應仔細檢查有無肝臟或胰周淋巴結轉移,若有轉移即為惡性腫瘤。

(7)術后處理:①術后5天內每日測定血糖和尿糖,部分病人可出現術后高血糖,且有尿糖,可通過調節葡萄糖液的輸入量和速度來控制,少數病人需用胰島素控制。一般可在15~20天內下降。②部分病人在腫瘤切除術后癥狀重新出現,可能為多發性腫瘤術中有遺漏或術后腫瘤再生。③術后常見并發癥胰瘺、假性胰腺囊腫術后胰腺炎、膈下感染等。

2.非手術治療

(1)對少數不能手術的病人,可長期服用氯苯甲嗪(Diazoxide),以抑制胰島素的分泌。增加餐次、多吃糖類也可緩解低血糖癥狀。

(2)對于惡性腫瘤,或已有肝轉移者,可采用二氧偶氮(Nitrogen Dioxide)或鏈脲霉素(Streptozotocin),該藥對胰腺B細胞有選擇性損害,對轉移性胰島細胞癌也有一定療效。左旋門冬酰氨酶(L-asparaginase)、鏈黑霉素(Streptonigrin)對惡性胰島素瘤也有作用

預防常識:

對低血糖原因未明確者,尤其是糖尿病患者使用降糖藥物(包括外源性胰島素及口服降糖藥)治療,頗易發生低血糖反應。此時,即使減少降糖藥物劑量或停用降糖藥物,仍反復發作時,應疑及并發胰島素瘤的可能性。必須盡早到醫院就診,在專科醫師的指導下進行檢查確診。一經確診,應及早手術治療,以免久病后中樞神經系統發生不可逆性病變,如腦萎縮或嚴重功能損毀,或長期引起肥胖癥。不適合手術者也應積極使用藥物治療。

參考