胃泌素瘤

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胃泌素瘤

胃泌素瘤卓-艾綜合征佐林格一埃利森綜合征(Zollinger-Ellison syndrome),是以難治性或非尋常性消化性潰瘍、高胃酸分泌、非β胰島細胞瘤為特征的臨床綜合征。最常見的臨床表現是消化性潰瘍,見于90%~95%的胃泌素瘤病人,其臨床癥狀常與普通消化性潰瘍病人類似。

胃泌素瘤的病因不明,可能來源于胰腺的α1 細胞。由于胃泌素瘤多見于胰腺組織,少見于胰腺外其他組織,且腫瘤較小,故有時腫瘤的準確定位較為困難,但近年來隨著B 超、CT 或MRI 診斷技術的提高,為腫瘤的定位創造了良好的條件。如腫瘤無遠處轉移,腫瘤切除后可達到治愈。 

目錄

病因

胃泌素瘤的病因不明,可能來源于胰腺的α1 細胞。本病相對少見,發病年齡大多在30~50 歲之間,男女之比約為3∶2~2∶1。   

病理生理

1.胃泌素: 胃泌素瘤和胃竇黏膜中具有生物活性的胃泌素主要為17 胃泌素(G17),而胃泌素瘤病人血
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中的胃泌素則具有含34 個氨基酸的較大構型(G34),健康人和一般消化性潰瘍病人血循環中的胃泌素亦為此種類型。胃泌素瘤病人和正常人血清中存在著含硫(胃泌素Ⅱ)和無硫(胃泌素Ⅰ)兩種構型,本病患者血清中含硫胃泌素(占59%)比普通十二指腸潰瘍和胃潰瘍病人及正常人(占37%)高。有證據表明,利用多肽區域特異性胃泌素抗體檢測發現,轉移性胃泌素瘤病人血清中G17 胃泌素氨基末端與羧基末端免疫活性之比較正常人及非轉移性胃泌素瘤患者高。除了G17 和G34,胃泌素瘤病人血清和胃泌素瘤中還有其他分子量較小和較大的胃泌素,包括胃泌素組分,是一種比G34 稍大的構型,另外2 種是分子較小的片段,即G17 氨基末端的1~13 片段和羧基末端14 肽酰胺(微胃泌素),前者無生物活性,而后者具有G17 一樣的免疫原性和生物活性。胃泌素瘤病人血漿和胃泌素瘤組織中還可發現高濃度的未經剪接的前胃泌素和其他的胃泌素前體。此外,胃泌素瘤病人血漿和胃泌素瘤組織中還可存在大量的甘氨酸延伸型無生物活性的胃泌素和前胃泌素,它們組成某些胃泌素瘤病人主要組織和血液循環中免疫原性胃泌素。胃泌素瘤病人胃壁細胞總數顯著增加,估計至少是正常人的3.6 倍,為普通十二指腸潰瘍病人的2.3 倍。高胃泌素血癥壁細胞營養作用促使壁細胞總數增加,進而增強了胃分泌鹽酸的能力。胃泌素瘤病人胃壁嗜鉻細胞增生和嗜鉻細胞構成的小的多中心非侵襲性胃類癌,可能代表了血循環高水平胃泌素對這類細胞的直接營養效應。

2.胃泌素瘤的定位 胃泌素瘤病人胃泌素瘤最常見的部位在胰腺。與早期認識不同,胰腺胃泌素瘤最常見于胰頭而非胰尾。胃泌素瘤也可見于脾門、胃或肝臟。在某些罕見病例,胃泌素瘤可位于胰腺周圍腸系膜淋巴結。胃泌素瘤通常較小,但變異很大,直徑大小在0.1~20cm 之間,至少有一半病例胃泌素瘤是多發的。最近的研究表明2/3 的胃泌素瘤病人有胰腺外胃泌素瘤。胰外胃泌素瘤最常見于十二指腸壁。越來越多證據表明胃泌素瘤好發于十二指腸,至少和位于胰腺一樣常見。十二指腸壁胃泌素瘤通常位于十二指腸的第1 段或第2 段,主要位于黏膜下,內鏡檢查或手術探查時易于遺漏。大約50%的十二指腸胃泌素瘤是單發的,直徑可達15mm 或小至1mm。若胃泌素瘤只見于淋巴結組織,則難以確定該處腫瘤是原發還是轉移來的。然而,有證據表明,那些孤立的淋巴結胃泌素瘤和手術未發現的隱性胃泌素瘤,常為十二指腸壁胃泌素瘤的轉移灶。

胃泌素瘤可在手術時直接發現,但大多數難以定位或根本無法定位。根據研究資料,大約90%的胃泌素瘤位于稱為胃泌素三角的解剖學三角,即上端位于膽囊膽總管的連接處,下端位于十二指腸第2 和第3 部連接處,中間為胰腺頸和體的連接處(圖1)。胃泌素瘤偶可位于卵巢,亦可導致胃泌素瘤。

3.多發性Ⅰ型內分泌腫瘤 許多研究估計20%~60%的胃泌素瘤病人有多發性Ⅰ型內分泌腫瘤(mutiple endocrine neoplasia typeⅠ,MEN-Ⅰ),包括甲狀旁腺胰島垂體腺體增生或腫瘤形成,多發性Ⅰ型內分泌腫瘤為高外顯率常染色體基因異常,該基因位于11 號染色體。可能所有多發性Ⅰ型內分泌腫瘤的病人都累及3 個器官(甲狀旁腺、胰島和垂體),但并非總有激素過多的臨床表現。多發性Ⅰ型內分泌腫瘤的病人中90%~100%存在甲狀旁腺功能亢進,通常由甲狀旁腺增生所致。幾乎所有的多發性Ⅰ型內分泌腫瘤病人都存在垂體腺瘤,通常為催乳素細胞瘤,但只有30%病人產生癥狀。多發性Ⅰ型內分泌腫瘤病人垂體腫瘤通常是孤立的。大約50%~80%的多發性Ⅰ型內分泌腫瘤病人臨床表現為胰島細胞腫瘤,而且這些胰島細胞腫瘤幾乎總是多發性或多灶性,可位于胰腺或其他部位。多發性Ⅰ型內分泌腫瘤的胰腺腫瘤常包含分泌高血糖素胰多肽胰島素生長抑素的細胞。隨著年齡增長,有甲狀旁腺功能亢進的多發性Ⅰ型內分泌腫瘤病人通常發展為胃泌素瘤。

4.多發性Ⅰ型內分泌腫瘤中的胃泌素瘤 超過60%的多發性Ⅰ型內分泌腫瘤患者有胃泌素瘤或血清胃泌素濃度的升高,其甲旁亢的臨床證據常在胃泌素瘤臨床表現出現后才證實,合并多發性Ⅰ型內分泌腫瘤的胃泌素瘤常具有胰腺外、多發和多中心的組織學特點。近半數伴多發性Ⅰ型內分泌腫瘤的胃泌素瘤為惡性,這與散發性胃泌素瘤相同。幾乎全部多發性Ⅰ型內分泌腫瘤都合并胰腺多發性腫瘤,且多數不是胃泌素瘤,少數多發性Ⅰ型內分泌腫瘤相關性胃泌素瘤患者報告有胃體部進展性嗜鉻細胞類癌,而散發性胃泌素瘤患者則罕見報道。嗜鉻細胞類癌是多發性Ⅰ型內分泌腫瘤的腫瘤表現還是高胃泌素對嗜鉻細胞增生的營養作用,目前尚未明確。 

臨床表現

胃泌素瘤病人最常見的臨床表現是消化性潰瘍,見于90%~95%的胃泌素瘤病人,其臨床癥狀常與普通消化性潰瘍病人類似,但癥狀呈持續性和進行性,對治療的反應較差。胃泌素瘤病人上消化道潰瘍的分布與普通消化性潰瘍相近,大約75%的胃泌素瘤病人潰瘍位于十二指腸第1 段,胃潰瘍較少見。約有1/2~2/3 的胃泌素瘤是惡性的,胃泌素瘤惡性程度最可靠指標是他們的生物學行為,即腫瘤是否有轉移,而組織學改變與生物學活性則無明顯聯系。惡性胃泌素瘤通常為無痛性,生長緩慢。但是,有一小部分胃泌素瘤病人的腫瘤生長迅速且較早發生廣泛性轉移,可轉移到局部淋巴結、肝、脾、骨、縱隔腹膜表面和皮膚。十二指腸胃泌素瘤通常轉移到局部淋巴結,較少轉移到肝臟前瞻性研究表明,淋巴結轉移與肝臟轉移的胃泌素瘤病人的臨床過程存在差異。手術發現僅有局部淋巴結轉移而肝臟無轉移的病人很少因腫瘤侵襲導致死亡,其存活期常達到或超過25 年無腫瘤進展傾向。事實上,淋巴結轉移的胃泌素瘤病人和手術未發現腫瘤的病人臨床過程相似。相反,有肝轉移的病人預期壽命明顯縮短,平均約為8年,常因腫瘤漸進性生長而導致肝功能衰竭

有轉移的胃泌素瘤病人血清HCG 以及α、β亞單位水平常增加。20%的惡性胃泌素瘤病人血清α-HCG 水平增加,有廣泛轉移的胃泌素瘤病人α-HCG 水平顯著增加,而良性胃泌素瘤病人血清α-HCG 水平無增高。

胃泌素瘤病人潰瘍常單發但也可多發。與普通消化性潰瘍相比,胃泌素瘤潰瘍可位于十二指腸的第2、3 或第4 部,甚至見于空腸。一組回顧性調查顯示,14%的潰瘍位于十二指腸第1 部遠端,11%位于空腸。胃泌素瘤病人潰瘍常中等大或較小(直徑小于10mm),但少數潰瘍較大,直徑超過20mm。手術后易于發生吻合口近端或遠端潰瘍,且常伴發嚴重并發癥如出血和(或)穿孔。胃泌素瘤病人可發生反流性食管炎食管潰瘍食管狹窄。由胃泌素瘤病人引起的消化性反流疾病較多見且嚴重。

1/3 以上的胃泌素瘤病人出現腹瀉,且可先于消化性潰瘍癥狀8 年之久。大約有7%的胃泌素瘤病人發生腹瀉而無潰瘍病。腹瀉主要是由于上消化道中大量的鹽酸引起。通過抽吸胃中胃液可減少或消除腹瀉。循環中的胃泌素可能直接影響小腸黏膜的分泌和吸收,尤其是血管中過高的胃泌素可增加腸道分泌K+及減少空腸對水、鈉的吸收,這些都可導致腹瀉。普通十二指腸潰瘍病人血清胃泌素及胃酸分泌率皆正常,他們通常不發生腹瀉。這也是該理論的支持依據。少數胃泌素瘤病人出現脂肪瀉。引起脂肪瀉的機制與下列因素有關:

1.脂肪酶極易被上段小腸的大量鹽酸酸化,發生不可逆變性而失活。脂肪酶滅活后不能將三酰甘油水解成甘油二酯、單酸甘油酯和脂肪酸,造成脂肪吸收障礙。

2.小腸內的低pH 使得某些初級膽酸不能溶解,脂質微團形成減少,而后者是脂肪酸和單酸甘油酯吸收所必需的。胃泌素瘤病人可能有維生素B12 吸收不良,這與內因子無關,雖然胃分泌內因子的功能正常,但小腸內低pH 卻影響了內因子促進遠端空腸吸收維生素B12的功能,當腸腔pH 調整到7 時,此功能則重新恢復。  

并發癥

約1/4 的病人有消化道出血,約1/5 的病人發生潰瘍病穿孔。20%~30%病人有腹瀉,多為水樣便,有時為脂肪瀉。合并有其他內分泌腫瘤并不少見。   

診斷檢查

診斷:胃泌素瘤尤其原發性胃泌素瘤的臨床表現與普通潰瘍難以區分,但有一些臨床情況卻可以高度提示胃泌素瘤的診斷:十二指腸第一段遠端的潰瘍;上消化道多發性潰瘍;通常的潰瘍治療無效;潰瘍手術后迅速復發;患者有消化性潰瘍并腹瀉或難以解釋原因的腹瀉;患者有典型的消化性潰瘍家族史;患者有甲狀旁腺或垂體腫瘤的病史或相關家族史;消化性潰瘍患者合并泌尿系統結石;無服用非類固醇抗炎藥病史的幽門螺旋桿菌陰性的消化性潰瘍;伴高胃酸分泌或高促胃泌素血癥或兩者具備。

實驗室檢查

1.胃酸分泌測定 大多數(79%)胃泌素瘤患者基礎胃酸分泌率>15mmol/h,并可高達150mmol/h。有人認為比較基礎胃酸分泌量和最大刺激后胃酸分泌量對診斷胃泌素瘤有用,但普通潰瘍患者甚至一些正常人有時也會有高泌酸率,而1/2~2/3 的胃泌素瘤病人的基礎泌酸量也低于最大泌酸量的60%,因此其價值仍可疑。目前不少醫療機構已不再使用這一技術,一些其他的診斷手段已基本取代了這項試驗。

2.胃泌素測定 診斷胃泌素瘤的最靈敏和具有特異性的檢測方法是測定血清胃泌素濃度。在普通潰瘍和正常人中,平均空腹血清胃泌素水平為50~60pg/ml(或更少),高限為100~150pg/ml,胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平常>150pg/ml,平均水平接近1000pg/ml,有時可高至45 萬pg/ml。臨床上有消化性潰瘍癥狀和高胃酸分泌的患者,空腹血清胃泌素濃度明顯增高時(>1000pg/ml),胃泌素瘤的診斷即可成立。有報道胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平>1500pg/ml 時應高度懷疑其是轉移性胃泌素瘤。若過去或現在有高胃泌素血癥或泌尿系結石病史、不明原因的腹瀉、多發性潰瘍或發生在十二指腸遠端或空腸潰瘍的患者疑診胃泌素瘤時,應檢測其血清胃泌素水平;對同時合并有內分泌疾病家族史,尤其是多發性Ⅰ型內分泌腫瘤綜合征、手術后復發潰瘍、經藥物治療潰瘍癥狀不能改善的患者也應作此項檢測。應引起重視的是一些導致胃酸分泌減少的疾病也可引起血清胃泌素增加,如惡性貧血。惡性貧血患者與胃泌素瘤患者血清胃泌素相當,但惡性貧血患者胃內容物pH 值即使在最大刺激下也不會小于6。在惡性貧血患者中灌注0.1mmol/L鹽酸可降低其血清胃泌素水平至大致正常,這有助于與胃泌素瘤鑒別。

其他輔助檢查

1.X 線鋇餐檢查:放射影像異常對診斷胃泌素瘤有一定價值,胃皺襞常明顯突起且胃內含有大量液體,但類似的大胃皺襞亦見于巨大肥厚性胃炎病人、胃淋巴瘤或其他浸潤性疾病。胃泌素瘤其他的X 線征象包括:整個十二指腸和部分空腸的黏膜皺襞變厚增寬,十二指腸擴張,小腸襻彼此分開,小腸腔內存在大量液體,造成鋇劑不規則絮狀沉淀。上消化道鋇餐檢查一般不能顯示胰腺胃泌素瘤,但常可發現突出于十二指腸壁的腫瘤。

2.激發試驗:幾個胃泌素激發試驗已經用于診斷胃泌素瘤,這些試驗對血清胃泌素增高不明顯的病人價值最大。如病人臨床表現高度可疑胃泌素瘤而血清胃泌素濃度為臨界值或輕度增加(150~1000pg/L),則刺激試驗是確立或排除診斷所必需的。主要的刺激試驗分別是:促胰液素激發試驗;鈣劑激發試驗;標準餐刺激試驗。每種試驗均需多次測定血清胃泌素濃度。

(1)促胰液素激發試驗:是判斷胃泌素瘤病人最有價值的刺激試驗。正常人或普通十二指腸潰瘍病人,靜脈注射促胰液素后血清胃泌素水平可輕度減少、不變或輕度增高。相反,胃泌素瘤病人,靜脈注射促胰液素則常誘發血清胃泌素濃度極度增加。目前采用純豬促胰液素2U/kg 于30min 內靜脈注射,血清標本采用放射免疫分析法測量,胃泌素瘤病人靜脈注射促胰液素后血清胃泌素濃度至少迅速(2~10min 內)增加200pg/L,然后逐漸恢復到注射前水平。靜脈注射促胰液素后,超過95%的胃泌素瘤出現陽性反應,本試驗的假陽性罕見。

(2)鈣劑激發試驗:在鈣劑激發試驗中,注射鈣劑前30min 抽血測定血樣中放射免疫標記的胃泌素,實驗開始后每隔30min 測定血樣中放射免疫標記的胃泌素,共測9 次。80%的胃泌素瘤病人在輸注鈣劑后表現胃泌素釋放增多,且多數胃泌素瘤患者濃度增加顯著(增加量>400pg/L),而正常人或普通潰瘍者則只有少許增高,最高胃泌素濃度通常在注射初始就達到。鈣劑激發試驗的敏感度和特異性較促胰液素激發試驗差。若胃泌素瘤病人對促胰液素激發試驗無陽性反應,一般也不會對鈣劑激發試驗發生反應。

(3)標準餐刺激試驗:標準餐包括1 片面包、200ml 牛奶、1 個煮蛋、50g 奶酪(包括20g 脂肪,30g 蛋白質,25g 糖類),攝食前15min、0min 以及攝食后每隔1min 分別抽血測定胃泌素值直至攝食后90min。胃泌素瘤病人血清胃泌素的特征包括空腹高胃泌素血癥(超過150pg/L),靜脈注射促胰液素后迅速而顯著的血清胃泌素增高(增高超過200pg/L),鈣劑輸注后血清胃泌素的顯著增加(增加超過400pg/L)。對空腹血清胃泌素水平解釋中最常見的錯誤是一發現高胃泌素血癥后就作出胃泌素瘤的診斷。應該注意胃酸缺乏或胃酸過少比胃泌素瘤更常引起高胃泌素血癥。一旦存在空腹高胃泌素血癥,應確定是胃酸高分泌還是胃酸缺乏或胃酸過少所致。上述檢查應在開始任何激發試驗(如促胰液素激發實驗)之前完成。如果高胃泌素血癥系由胃酸缺乏或胃酸過少引起,則沒有必要作胃泌素瘤的進一步檢查。

3.腫瘤定位 在胃泌素瘤診斷確定后,必須對胃泌素瘤進行定位。然而確定胃泌素瘤的位置常很困難。甚至無法定位。大約有40%~45%的病人有確切的臨床和實驗室證據,但手術時卻沒能找到腫瘤。生長抑素受體閃爍掃描比其他的影像方法具有更高的靈敏度,通常是首選的辦法,雖然CT 對于原發腫瘤靈敏度較低,但因容易實施而被廣泛應用,而且還可用于檢測腹部轉移灶。如果有明顯的肝臟轉移灶,可行外科手術或經皮活檢。骨轉移灶僅發生在那些有肝轉移灶的患者,通過生長抑素受體閃爍掃描法能得到準確檢測。如果沒有發現腫瘤或轉移灶,但臨床上仍高度可疑,超聲內鏡或雙螺旋CT 掃描都可采用。如果這些方法還不能定位腫瘤,病人可進行血管造影術。近年研究認為,選擇性動脈造影可探查到大約1/3 有臨床和生化證據的胃泌素瘤(約60%可被手術發現)。但動脈造影不能區分胰腺內腫瘤與其鄰近的十二指腸壁內腫瘤。選擇性腹腔和肝動脈血管造影是識別和判斷胃泌素瘤肝內轉移的最好的手段。CT 掃描可顯示約30%的胃泌素瘤。超聲檢查敏感性較低,陽性率只有15%。據報道,聯合應用選擇性動脈造影和CT 能發現44%的胃泌素瘤病人的胃泌素瘤和80%的后來在手術中被定位的胃泌素瘤。但是,內臟動脈造影和CT 都不能確診直徑小于1.5cm 的腫瘤。MRI 檢查胃泌素瘤的陽性率也不高,其價值大約與腹部超聲相當。MRI 診斷肝內轉移性胃泌素瘤的陽性率不及選擇性動脈造影和CT,而且對直徑小于1cm 的腫瘤不能檢出,大于3cm 的腫瘤顯示率也只有30%。最近研究認為,新型磁共振成像技術在胃泌素瘤定位中有較大的價值。上消化道內鏡檢查可發現位于近端十二指腸壁的胃泌素瘤。聯合上述幾種檢查技術比用單一方法更為有效。經門靜脈采樣檢測門靜脈及其屬支的胃泌素濃度梯度已用于胃泌素瘤定位,但技術難度較大。有些學者認為此項檢查的陽性率與CT 近似,而另一些學者報道,當所有影像檢查為陰性時,它可發現大約63%的病灶。最近,有報道利用選擇性胃十二指腸、脾、腸系膜上動脈注射促胰液素定位胃泌素瘤,從而根據器官在注射后的動脈血管胃泌素分布不同而獲胃泌素瘤定位。選擇性促胰液素動脈注射試驗可用于那些CT、超聲和選擇性動脈造影都不能發現的胃泌素瘤的定位。  

鑒別診斷

1.消化性潰瘍:消化性潰瘍以單個潰瘍或胃、十二指腸均有一個潰瘍(復合性潰瘍)多見,胃或十二指腸多發性潰瘍相對少見。如出現下列情況應高度懷疑胃泌素瘤:

(1)十二指腸壺腹后潰瘍。

(2)消化性潰瘍經常規劑量的抗分泌藥治療和正規療程治療后仍無效。

(3)潰瘍手術治療后潰瘍迅速復發。

(4)不能解釋的腹瀉。

(5)有甲狀旁腺或垂體腫瘤個人史或家族史。

(6)顯著的高胃酸分泌和高胃泌素血癥。

2.胃癌:本病和胃泌素瘤相似之處是內科治療效果差以及腹腔內轉移,但胃癌很少合并十二指腸潰瘍,也無高胃酸和高胃泌素分泌特征,胃鏡活檢病理組織學檢查有鑒別診斷價值。  

治療方案

在有效的抑酸治療出現前,胃泌素瘤主要的死因是消化性潰瘍及其并發癥。而全胃切除是惟一有效的解決方法。H2 受體阻滯藥和質子泵抑制藥的問世使該癥合并消化性潰瘍的發病率病死率都大大降低,從而有效地規避了全胃切除術。現在,胃泌素瘤對生命的最大威脅不是并發的潰瘍而是惡性腫瘤的侵襲,資料顯示超過50%未經手術切除的胃泌素瘤患者,都死于腫瘤的直接侵襲。胃泌素瘤患者的治療目標是控制潰瘍,防止并發癥及控制腫瘤發展。

1.內科治療 胃泌素瘤患者內科治療的主要目的是減輕臨床癥狀、抑制胃酸分泌和防止消化性潰瘍,治療的基礎是抑制胃酸分泌藥物的使用。所有胃泌素瘤患者都應周期性滴定胃酸濃度以決定制酸藥的用量,應達到在下一次給藥前將胃酸分泌降至低于10mmol/h 水平。

(1)質子泵抑制藥:質子泵抑制藥奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑、雷貝拉

唑,埃索美拉唑通過與壁細胞的H+-K+ATP 酶不可逆結合而有效地抑制胃酸分泌,其效果可持續超過24h,很多患者可每天給藥一次。

胃泌素瘤患者開始治療時可用奧美拉唑60mg 1 次/d,蘭索拉唑45mg 1 次/d,或雷貝拉唑60mg 1 次/d。某些病人治療初期就需較大劑量,但一旦胃酸分泌被控制,通常可將藥物逐漸減量。例如,一個研究中包括37 例使用大劑量奧美拉唑的胃泌素瘤患者,近2 年的研究發現近50%的患者可將維持量減至20mg 1 次/d。總之,合并MEN-I 綜合征、嚴重胃食管反流病或有部分胃切除史的患者中95%都可將藥物安全減量。每位患者藥物減量前都應測定胃酸分泌量2 周,若癥狀復發或胃酸分泌量在下一次給藥前>10mmol/h 則必須恢復原劑量。

(2)H2 受體拮抗藥:H2 受體拮抗藥的問世,使胃泌素瘤病人的內科治療成為可能。H2 受體拮抗藥可緩解癥狀,減少酸分泌和治愈潰瘍。西咪替丁是第1 個被證明有效的H2 受體拮抗藥,可治愈80%~85%的胃泌素瘤病人的潰瘍,雷尼替丁和法莫替丁同樣有效。治療本病時,H2 受體拮抗藥的用量比普通十二指腸潰瘍大得多。為使病人的胃酸分泌減少到滿意水平(低于10mmol/h),每天H2 受體拮抗藥的平均用量為:西咪替丁 7.8g(1.2~13.2g)、雷尼替丁2.1g(0.6~3.6g)、法莫替丁0.24g(0.08~0.48g)。H2 受體拮抗藥對血清胃泌素水平和胃泌素瘤的生物學行為無影響。胃泌素瘤病人對H2 受體拮抗藥治療開始敏感而后耐藥者并不少見。經過長期治療觀察,發現50%的病人對H2 受體拮抗藥治療失敗,且經H2 受體拮抗藥治療后,其癥狀控制與否與潰瘍治愈或復發無明顯相關。因此,有學者建議H2 受體拮抗藥或其他制酸劑的使用劑量應使服用下一次制酸劑前1h 的胃酸量低于10mmol/h。H2 受體拮抗藥與抗膽堿能藥物聯合應用可增加H2 受體拮抗藥減少胃酸分泌的療效。

(3)奧曲肽:通過直接抑制壁細胞及胃泌素釋放而減少胃酸分泌,天然奧曲肽因半衰期太短而限制了其應用。人工合成的奧曲肽類似物半衰期達2h,可皮下注射。可降低血清胃泌素濃度16h,降低胃酸分泌18h,其長期應用與奧美拉唑相比并無優越性,但可用于短期內需胃腸道外給藥的制酸劑治療的胃泌素瘤患者。

2.外科治療 手術切除胃泌素瘤是胃泌素瘤患者的最佳治療方法,治療目標是通過手術徹底切除腫瘤,消除高胃泌素分泌、高胃酸分泌和消化性潰瘍,保護患者免受惡性腫瘤的侵害。術前應作胃泌素瘤的仔細定位和評估,除有手術禁忌證、拒絕手術及有多發肝轉移已不可能手術切除者外,其他患者均應行手術治療。如果手術探查未發現轉移灶或轉移只限于淋巴結,則患者死于腫瘤轉移的可能性不大。肝轉移是預后不良的征兆,近20%~30%患者在診斷時已有肝轉移,肝轉移的患者中有15%限于一葉。有認為肝內轉移灶行積極切除臨床反應較好,若轉移性胃泌素瘤只限于肝一葉,完全切除被認為是安全可行的。轉移灶限于肝的患者也可行肝移植術,但是否提高生存率仍未確定。也有報道單個原發于肝臟的胃泌素瘤,通過徹底切除肝腫瘤灶達到治愈。對合并MEN-Ⅰ的胃泌素瘤患者的手術治療一直存在爭議,有人認為合并MEN-Ⅰ的患者不宜行手術治療,因為這些腫瘤具有多形性和多中心性。切除胃泌素瘤后既不能治愈也不能使血清胃泌素水平恢復正常。

3.其他外科情況 普遍接受的觀點是合并甲狀旁腺功能亢進的MEN-Ⅰ的患者應首先行甲狀旁腺切除術。胃泌素瘤患者不考慮部分胃切除,已行胃全切的胃泌素瘤患者應每月肌注維生素B12 和早期口服鈣劑及維生素D 以防止骨質疏松骨軟化癥,在手術切除腫瘤同時也施行近端胃的迷走神經切斷術可以使患者避免術后的藥物治療,這個方法對于那些雖完全切除了腫瘤但仍無法解決高胃酸分泌的患者尤其有價值。多數學者認為在探查手術中應對所有病人施行近端胃迷走神經切斷術。在對124 例影像學檢查未發現腫瘤轉移并施行了手術治療患者的觀察中顯示其病死率降低,腫瘤切除術后,隨訪6.3 年的98 例患者中僅3%出現肝臟轉移,相對而言,26 例內科治療者在8.7 年隨訪中則有23%發生腫瘤轉移,內科治療組2 例死于轉移性胃泌素瘤而手術組則未見直接由腫瘤導致的病人死亡。胃酸分泌在切除胃泌素瘤后不一定恢復正常,這可能是因為術前長期增高的胃泌素及術后殘余的過多胃泌素對胃壁細胞的營養作用。有近40%患者仍需延長制酸藥治療以控制手術后的高胃酸分泌,這些病人同樣需要監測胃酸分泌情況。徹底切除腫瘤的胃泌素瘤患者通常血清胃泌素水平可立即降至正常,胃酸分泌也下降,潰瘍愈合,腹瀉消失,生存期與正常人接近。近40%胃泌素瘤患者可徹底切除腫瘤,不能切除腫瘤的患者長期奧美拉唑治療也可減少胃酸分泌,減輕潰瘍和腹瀉癥狀,并使潰瘍愈合。當已開始長期奧美拉唑治療時不應停藥或減量,因為這樣有導致腫瘤浸潤的潛在可能及造成停藥后腫瘤復發。不能手術切除胃泌素瘤而接受了近端胃迷走神經切斷術的患者,可能可以減少奧美拉唑劑量。全胃切除的胃泌素瘤患者可有癥狀改善,潰瘍消失,但多數患者血清胃泌素濃度無變化,僅近1/3 者可有中等度血清胃泌素水平下降,這可能是全胃切除術時切除了位于十二指腸第1 段的胃泌素瘤的原因。胃泌素瘤患者的治療是一個終生過程,雖然每個病人的病程和監控有個體差異,下面仍先介紹一些程序性的監控方法:在已行明確的胃泌素瘤切除術后,應每年進行例行評估,包括病史及體格檢查,空腹血清胃泌素和胃酸分泌測定及胰泌素激發實驗。若有進行性空腹胃泌素水平增高則應警惕腫瘤復發。若手術切除腫瘤后第1 年空腹血清胃泌素水平正常,則95%患者3 年空腹血清胃泌素水平也正常,在看似成功切除的胃泌素瘤患者復發病例中,胰泌素激發實驗被認為是最佳檢測方法,定期的相關影像學檢查并不必要,除非空腹血清胃泌素水平增高或胰泌素激發實驗陽性。對未能找到或切除或只部分切除的胃泌素瘤患者,除了不需進行胰泌素激發實驗以外,監測方法與前相同,這些病人中還應測下一次給藥前胃酸分泌率以決定給藥劑量。另外,在未能定位腫瘤的胃泌素瘤患者中應進行定期評估,包括每隔2~3 年行影像學檢查以圖找到腫瘤并行手術切除。

4.再手術 雖然手術降低了腫瘤轉移的發生率和病死率,但只有不到30%的患者能達到長期生物學治愈。對那些復發且能被影像學檢查發現的胃泌素瘤患者,再次手術可能有益。例如,在17 例影像學明確的胃泌素瘤患者施行再次手術后,5 例在28 個月的中數隨訪期中能無病生存,再手術治愈組無死亡病例。

5.腫瘤轉移患者的治療 肝臟是胃泌素瘤轉移最常見的地方,某研究組使用了多種影像學方法檢測,發現全部患者中7%有骨轉移,31%有肝轉移,但骨轉移患者全部已有肝轉移,骨轉移主要累及中軸骨骼(如脊柱骶骨),但也可累及其他部位骨骼。奧曲肽(善得定)受體掃描和MRI 是發現這些病變的最佳方法,前者在發現中軸骨骼以外的骨轉移灶方面更佳。胃泌素瘤的轉移在胃泌素瘤患者中發生率高而且是最常見的死因,至今仍無有效的治療方法。

6.化療 對惡性胃泌素瘤有不同的化療方案,包括鏈佐星(鏈脲霉素)、鏈佐星(鏈脲霉素)加5-氟尿嘧啶、或兩者合用再加阿霉素。在一個包含胰島細胞性腫瘤患者的實驗中,鏈左星和阿霉素的聯合用藥在69%的病人中起效,并顯著提高生存率。然而以后對不同病人組作的回顧性分析中,沒有證據表明其有這樣好的效果。很少有研究評估胃泌素瘤患者全身化療的療效,在一個單中心的研究報告中,10 例胃泌素瘤患者接受了5-氟尿嘧啶,阿霉素和鏈左星的聯合治療,4 例患者達到了預期目標(腫瘤縮小25%),但中數有效期不超過10 個月,考慮這些不確定的結果和化療的副作用骨髓抑制消化道癥狀,化療前應仔細權衡利弊。有報道認為干擾素α對胃腸道神經內分泌腫瘤包括胃泌素瘤有效,而且可使20%~40%患者處于穩定期,但其廣泛應用卻被其副作用如流感樣癥候群、疲勞抑郁等所限制。一些學者提倡早期化療,而更多的學者則認為只在出現了由腫瘤包塊或器官侵蝕引起的癥狀時才提倡化療(幾乎累及的總是肝臟)。對只累及淋巴結的不化療。化療不能減少胃酸分泌,但對縮小腫瘤體積和減輕腫瘤包塊壓迫或侵襲所引起的癥狀有一定效果,化療并不能提高存活率,目前認為干擾素可使25%轉移性胃泌素瘤患者腫瘤停止生長,但不能縮小腫瘤體積和提高存活率。

7.肝動脈栓塞法 肝動脈栓塞可作為一種對胰島細胞性腫瘤肝轉移的姑息療法,它無論在減少激素分泌還是影像學下腫瘤縮小方面都有超過半數的有效率,但其時效短,而且其可能的副作用,包括疼痛、胃腸道反應、肝功能異常等限制了它的使用。

8.胃泌素瘤患者治療選擇的一般指南 質子泵抑制藥因能有效地抑制胃酸分泌,使胃泌素瘤患者的潰瘍愈合,因而在病情評估階段及手術前可以使用;對已不能手術或腫瘤灶無法找到的病人中也應使用。穩定期的患者在病情評估及術前準備時需要使用靜脈制酸藥時可使用靜脈用的H2 受體阻滯藥,經過仔細評估定位后,應對每位胃泌素瘤病人施行旨在切除腫瘤的手術探查,除非患者已明確手術無法切除(如肝轉移超過一葉時)或患者拒絕手術或有手術禁忌證。在手術中,應辨認腫瘤并將其徹底切除,所有腫瘤累及的淋巴結也應切除,若可以將轉移灶安全徹底地切除則也應將肝轉移灶切除,全胃切除則無必要。至于合并MEN-Ⅰ綜合征的胃泌素瘤患者有無手術必要尚存在爭議,但現在已提高的手術成功率提示切除腫瘤手術的價值。在患者所有合并MEN-Ⅰ綜合征的一級親屬中都要考慮到腫瘤可能,宜在這類人群中檢測空腹胃泌素及作胰泌素激發試驗以排除潛在的腫瘤可能。在胃泌素瘤診斷已明確但盡管盡了最大努力也無法定位和切除腫瘤者,患者和醫者都面臨幾種治療選擇,最謹慎的方法是終身制酸藥治療(如奧美拉唑)。在不能或不愿接受終身藥物治療而徹底切除胃泌素瘤又不可能的患者。可考慮胃全切術或近端迷走神經切斷術,但或許術后仍要長期服少量制酸藥。  

預防預后

預后:本病應用一般的制酸和抗膽堿能藥物只能取得暫時的療效,很難完全治愈。據文獻報道經非手術治療的病人死亡原因約半數是潰瘍病的并發癥而非死于惡性腫瘤。全胃切除作為擇期手術其手術死亡率為5%左右,作為急癥手術時其死亡率可高達50%,一般在20%左右。全胃切除術后病人1 年生存率為75%,5 年生存率為55%,10 年生存率為42%,死亡病人中約半數死于腫瘤。有人認為,全胃切除術后有可能使腫瘤生長受到抑制,并可使病人生命延長。在一組證明有轉移瘤的243 例中,全胃切除后長期生存者有66%,而手術未作全胃切除者僅為32%。也有人認為,全胃切除術對腫瘤生長并無明顯抑制作用,術后仍應用鏈佐星或5-FU等藥物進行治療。

預防:目前尚無相關資料。    

 

參考