類癌

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類癌(carcinoid)又稱類癌瘤(carcinoid tumor),是一組發生于胃腸道和其他器官嗜鉻細胞新生物,其臨床、組織化學生化特征可因其發生部位不同而異。此種腫瘤能分泌5-羥色胺血清素)、激肽類、組織胺生物學活性因子,引起血管運動障礙、胃腸癥狀、心臟和肺部病變等,稱為類癌綜合征(carcinoid syndrome)?! ?

目錄

病因學

本病病因尚未闡明。類癌瘤是一種能產生小分子多類或肽類激素的腫瘤,即apud細胞瘤,它能通過靶細胞增加環腺甙單磷酸鹽起作用,能分泌具有強烈生理活性的血清素(5-羥色胺),胰舒血管素和組織胺外,有的還可分泌其它肽類的激素,如促腎上腺皮質激素、兒茶酚胺、生長激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、抗利尿素、促性腺激素、胰島素、胰升血糖素、前列腺素、胃泌素、胃動素等物質。產生類癌綜合征的主要物質是血清素和緩激肽,組織胺也參與一部分作用。

血清素對周圍血管和肺血管均有直接收縮作用,對支氣管也有強烈收縮作用,對胃腸道節前迷走神經神經節細胞有刺激作用,使胃腸道蠕動增強,分泌增多。

緩激肽有強烈的擴血管作用,有些類癌瘤尤其是胃類癌可產生大量的緩激肽、組胺等血管活性物質而引起皮膚潮紅。循環中血清素增高還可引起心內膜纖維化。

正常情況下,食物中攝入的色氨酸僅2%左右被用作5-羥色胺(5-ht)的合成,98%進入煙酸蛋白合成代謝途徑。但在類癌綜合征的病人,60%的色氨酸可被瘤細胞攝取,造成5-ht合成增加,煙酸合成減少。60%攝入瘤細胞的色氨酸經色氨酸羥化酶催化成5-羥色氨酸(5-htp),再經多巴脫羧酶變成5-ht,部分儲存于瘤細胞的分泌顆粒內,其余部分直接進入血液內。在血液中游離的5-ht大部分經肝、肺、腦中的單胺氧化酶(mao)降解成5-羥吲哚乙酸(5-hiaa)自尿內排出。起源于中腸系統的類癌病人血清中5-ht水平升高,而尿內5-hiaa排出增加,此屬典型的類癌綜合征。此類約占類癌綜合征病例的75%以上。前腸系統類癌往往缺乏多巴脫羧酶,不能使5-htp轉變成5-ht,5-htp就直接被釋放進入血液內,因此病人血清內5-htp水平升高,而5-ht不升高。病人尿中5-htp及5-ht排出增加,而5-hiaa增加不明顯,此即不典型類癌綜合征?! ?

病理改變

90%以上的類癌瘤發生于胃腸道,主要見于闌尾、末端回腸直腸,少數發生于結腸、胃、十二指腸、mckel憩室以及膽道、胰管、性腺、肺和支氣管等。不同種族的人群,類癌的好發部位可能有差別。在日本的病例中發生于胃、十二指腸和結腸的類癌較歐美病例為多,小腸類癌則較少,推測此可能與日本人和歐美人各臟器中嗜鉻細胞分布不同有關。

godwin綜合2837例類癌,85.5%分布于胃腸道內。胃腸道外的發病部位有支氣管、肺、頭、肝、胰、子宮頸、腮腺、尿道、甚至睪丸卵巢等。orloff綜合文獻3000例胃腸道類癌的分布,依次為闌尾47.0%、回腸27.5%、直腸17.0%、胃2.5%、結腸2.0%、空腸1.5%、十二指腸1.3%、meckel憩室1.0%、膽囊0.2%。以闌尾最多見,闌尾、回腸和直腸三者占全部胃腸道類癌的90%以上。

典型的胃腸道類癌,瘤常為細小的黃色或灰色粘膜下結節樣腫塊,單發或多發,粘膜表面多完整,其形態不一,有結節狀,息肉樣或環狀等表現。少數瘤體表面可形成潰瘍,外觀酷似腺癌,常侵入肌層漿膜層。一部分病人可有多源性類癌瘤存在?;啬c類癌常為多發,瘤體較小,直徑為3.5cm以下,多在1.5cm左右。國內一組統計78例,直腸類癌部位均在直腸10cm以下范圍,瘤體大小約0.2~2.5cm,多小于1.0cm,形似息肉,但無蒂。切面觀呈灰白或灰黃色,質硬,邊界清楚。

類癌細胞在顯微鏡下呈方形,柱狀,多邊形或圓形。細胞核均勻一致,很少有核分裂相,細胞漿內含有嗜酸性顆粒。根據電子顯微鏡的觀察,胃腸道各部分類 癌的胞漿內顆粒形態與組織化學各呈不同表現。小腸類癌細胞內含有較大而多形的顆粒,銀染色反應陽性故為親銀性。胃類癌細胞的顆粒呈圓形,銀染色反應時,必須加入外源性還原劑才呈陽性反應,故為嗜銀性。直腸類癌細胞的顆粒較大,圓形,均勻一致,親銀和嗜銀的染色反應均陰性,故為無反應性。

類癌的組織學結構特點為瘤細胞的排列呈多樣化,soga等根據排列方式分成5型。

a型 類癌細胞聚成結節性之實性巢團,細胞大致圓形,排列不規則,呈索狀侵入周圍。多見于起源中腸系統的類癌,是最典型的一型。

b型 瘤細胞呈小狀結構,排列成一層,如殼狀,細胞核在周邊部分,排列整齊如柵狀或條帶狀,多見于起源于前腸系統的類癌。

c型 方型細胞排列成腺體狀,但其中無空腔,或成玫瑰花型。

d型 瘤細胞形狀不規則,排列不規則,成大片髓樣結構。c型及d型多見于起源于后腸系統的類癌。

e型 為上述四型的各種混合型。

類癌的不典型增生和核分裂相均不明顯,一般很難從細胞形態來判斷其惡性程度??梢詤⒖迹孩兕惏┑拇笮?,綜合843例手術資料,最大直徑在1cm以下者,90%~100%表現為良性病程。1~2cm之間者,30%~50%有轉移。直徑>2cm者,80%~100%有轉移。②浸潤程度,據統計已侵犯胃腸道肌層的類癌,90%發生轉移。③生長部位,闌尾類癌幾乎都呈良性病程,即使已浸潤至漿膜,發生轉移仍較少見(<2%)。

小腸類癌的轉移率為30%,結腸為38%。十二指腸和胃的惡性類癌比小腸少見。

類癌的轉移途徑可以直接浸潤生長,穿透漿膜至周圍組織內,亦可發生淋巴轉移或血行轉移。并無局部淋巴結轉移而直接發生血行轉移亦偶見有報道。血行轉移以肝最多見,亦可轉移至骨、肺及腦,其他少見之轉移部位見諸報道的有:卵巢、附睪、皮膚、骨髓、后腹膜、眼眶、腎上腺、脾、胰、腎、甲狀腺、膀胱、前列腺、子宮頸。亦有轉移入乳腺的報道,其臨床體征與原發乳腺癌極為相似。

類癌細胞起源于apud細胞系統中的腸嗜鉻細胞(又名kulchitsky細胞),此種細胞來源于胚胎神經嵴,廣泛分布于消化道,具有嗜鉻親銀的顆粒,能產生多種肽胺類激素。近年來隨著免疫組織化學技術的進展,已使多種激素在組織切片上得到證實。類癌綜合征系由于血清素和多種血管活性物質經肝臟形成代謝產物,經血進入肺和心臟,使肺動脈心內膜纖維組織增生,約半數病例伴有右心瓣膜病變,包括肺動脈瓣三尖瓣增厚、縮短、僵硬、粘連。心內膜和腱索可發生纖維增厚,引起肺動脈瓣狹窄,三尖瓣閉鎖不全等。左心內膜下彈性纖維內層有局灶性或彌漫性纖維增生等心臟病變,尤以支氣管類癌發生左心、肺動脈、三尖瓣、主動脈瓣纖維化更為多見?! ?

診斷

類癌瘤缺乏特殊征象,診斷頗為困難。臨床上往往被忽略或誤診為闌尾炎、克隆病、腸癌疾病。當類癌瘤出現類癌綜合征時,診斷較易。典型者表現為皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、哮喘、右心瓣膜病變和肝腫大等。血清5-HT含量增加和尿中5-HIAA排出增多,對診斷有意義,如超過261.5~523μmol/24h,診斷即可成立。腫瘤的組織學檢查可獲得確診。

類癌的原發部位以及有否轉移,需要根據病情選擇以下檢查:①消化道內鏡檢查及活檢;②支氣管鏡檢查可確定位于支氣管的類癌;③選擇性血管造影對腸道類癌有幫助;④B超或CT檢查可了解類癌肝轉移情況;⑤直腸指診和直腸鏡檢查有助于直腸類癌的診斷?! ?

治療措施

(一)手術治療

手術切除原發病灶是最有效的治療方法。早期手術效果尤好,但是即使發生轉移,切除大的原發病灶也能減輕和消除癥狀。闌尾類癌瘤轉移少見,一般認為僅作單純闌尾切除即已足夠。當肉眼下有明顯轉移,腫瘤直徑超過2cm者方考慮作擴大根治手術。小腸類癌惡變率高,應積極作根治術。

小的無癥狀性直腸類癌可作局部切除。Orloff報告,直徑超過1cm的直腸類癌易播散到區域淋巴結,而直徑小于1cm者,病變一般不超過粘膜下層,認為根治性手術只限于直徑超過2cm,侵犯肌層或局部切除后復發者。

胃、十二指腸類癌瘤,如果直徑小于1cm者,可作局部切除。如超過1cm者應作部分胃切除和網膜切除。十二指腸第二、三段類癌瘤可能需要作胰十二指腸切除,但此手術的死亡率甚高,應慎重掌握。

當有肝臟轉移灶時,最好的姑息治療是肝葉切除或轉移瘤切除。有報告切除肝內大的孤立轉移灶后,癥狀明顯緩解,尿中5-HIAA明顯下降,且生存多年。不能手術切除時可作肝動脈插管栓塞或灌注治療。

類癌瘤手術的并發癥較多,包括易發生麻醉意外,手術探查腫瘤時可促發類癌危象,手術操作對腫瘤的擠壓??梢饑乐氐?a href="/%E4%BD%8E%E8%A1%80%E5%8E%8B" title="低血壓">低血壓,因此需作術前準備,投用大劑量的抗血清素藥物,備用血管活性藥物及時糾正低血壓。避免使用兒茶酚胺類藥物,慎用硫苯妥鈉作誘導。

類癌綜合征患者的心臟瓣膜病變可通過修補手術獲得顯著療效已有報道。

(二)內科治療

主要針對類癌瘤所釋放的不同血管活性物質以及對癥處理和支持療法。

1.血清素合成抑制劑 對氨苯基丙氨酸(Parachlorophenylanine)能抑制色胺酸羥化酶的活力,阻斷血清素的合成,劑量每日~4g,分4次口服。使腹瀉完全緩解,并可減輕皮膚潮紅的發作。目前此藥很少應用,被5-氟色氨酸(5-Flurotryptophan)所代替,作用與前者相似,但副作用少。劑量600mg,分3次口服,6~8周時尿內5-HIAA明顯減少。甲基多巴鹽酸4-脫氧吡哆醇(4-Deoxy-pyridoxine HCl)抑制5-羥色胺的脫羥作用,從而阻斷血清素的合成,對緩解腹痛、腹瀉有一定效果,尤其對胃的類癌綜合征所致的癥狀,劑量每次~500mg,3~4次/日。但對產生血清素的多數類癌無效,其副作用易產生血壓下降。

2.血清素拮抗劑 有下列三種

(1)甲基麥角酰胺(methysergide):每天6~24mg口服。急性發作時,可予1~4mg一次靜注,或用10~20mg加于100~200ml生理鹽水中在1~2小時內靜脈滴注,能較好地控制潮紅、哮喘發作和腹瀉。其控制腹瀉作用強于賽庚定。副作用有低血壓、暈厥、倦怠和抗藥性,長期應用可并發腹膜后、心瓣膜和其他組織纖維化性損害以及水潴留。

(2)賽庚定(cyproheptadine,periactin):6~30mg/d口服。如為了緩解急性癥狀,可予50~75mg加于100~200ml生理鹽水中靜滴,療效與甲基麥角酰胺相似,但控制潮紅比后者為優。副作用與甲基麥角酰胺相似,但不會引起纖維化性病變。

3)noznam:可分解5-HT,常用2.5g靜脈注射。

3.激肽釋放酶抑制劑 下列藥物可選用:

(1)抑肽酶(trasylol):可抑制激肽釋放酶,作用最快最強,可使血中緩激肽迅速破壞,低血壓得以緩解。常用2.5~12.5萬u靜脈注射,24小時內可用250萬u。

(2)6氨基己酸(6-amino caproic acid):能對抗激肽釋放酶。先以5g靜脈滴入,繼以1g/hr維持。

(3)iniprol(Cy66):也能抑制激肽釋放酶??捎?00萬u靜脈注入,必要時可加大劑量。

(4)苯氧芐胺(phenoxybenza mine):予10~30mg/d??梢种萍る尼尫琶傅尼尫?。

4.其他藥物的應用

(1)抗組織類藥物:在少數組織胺升高者有助于控制潮紅。

(2)皮質類固醇:可予強的松15~40mg/d,對伴有類癌綜合征的前腸型類癌有明顯效果,對其他類癌無效。

(3)甲哌氯丙嗪(prochlorperazine):10mg每日~4次,偶有助于控制潮紅。酚噻嗪(phenothiazine)對緩解前腸型類癌內分泌癥狀,有一定療效。

(4)甲基多巴(methyldopa,aldome):250~500mg,每6~8小時一次,有助于緩解腹瀉。

(5)生長抑素制劑善得定(Sandostatin):近年文獻報告善得定能有效控制類癌綜合征的癥狀,并使腫瘤縮小。每次μg,皮下注射,每日~3次,可使皮膚潮紅及腹瀉在短時內迅速控制,血清素迅速下降,具有較好的姑息療效。

5.化學治療 阿霉素(adriamycin)或5-Fu均各有20%左右的有效率。鏈脲霉素(streptozotocin)與5-Fu的聯合應用,可取得33%的有效率。中數有效維持期為7個月。近年來有報道使用α-干擾素治療,可以緩解類癌綜合征的癥狀。每日300萬u~600萬u,肌注,有效率為47%,中數有效維持期34個月。

6.支持療法 食物應富于營養和熱卡,補充蛋白質,給予足夠維生素,避免可誘發皮膚潮紅和腹瀉的食物如牛奶制品、蛋類、柑桔等。

參考