生長激素缺乏癥

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原發性生長激素缺乏癥多見于男孩,患兒出生時身高體重正常,數周后出現生長發育遲緩,2-3歲后逐漸明顯,其外觀明顯小于實際年齡,但身體各部位比例尚勻稱,智能發育亦正常。身高低于同年齡正常兒童30%以上。隨年齡增長可出現第二性征缺乏和性器官發育不良。繼發性生長激素缺乏癥可發生于任何年齡,除有上述癥狀外,尚有原發病的種種癥狀和體征。本病一旦確診,應盡早使用生長激素替代治療,開始治療年齡愈小,效果愈好。目前已廣泛使用的有國產基因重組人生長激素。 

目錄

發病原因

垂體前葉分泌的生長激素不足而導致兒童生長發育障礙,身材矮小者稱為生長激素缺乏癥。   

生長激素缺乏癥疾病描述

生長激素缺乏癥(GHD)是由于垂體前葉合成和分泌生長激素(GH)部分或完全缺乏,或由于結構異常、受體缺陷等所致的生長發育障礙性疾病,其身高處在同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第三百分位數以下或低于兩個標準差,符合矮身材標準,發生率約為20/10萬—25/10萬。  

生長激素缺乏癥癥狀體征

特發性生長激素缺乏癥多見于男孩,男:女=3:1,患兒出生時升高和體重均正常,1歲以后出現生長速度減慢,生長落后比體重低更為嚴重,升高低于同年齡、從性別正常健康兒童生長曲線第三百分位數以下(或低于兩個標準差),身高年增長速度小于4cm,智能發育正常。患兒頭顱圓形,面容幼稚,臉圓胖、皮膚細膩,頭發纖細,下頜和頦部發育不良,牙齒萌出延遲且排列不整齊,患兒雖生長落后,但身體各部比例勻稱,與其實際年齡相符。多數青春期發育延遲

一部分生長激素缺乏患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏,這類患兒除生長遲緩外,尚有其他伴隨癥狀:伴有促腎上腺皮質激素(ACTH)缺乏者容易發生低血糖,伴促甲狀腺激素(TSH)缺乏者可有食欲不振、不愛活動等輕度甲狀腺功能不足的癥狀,伴有促性腺激素缺乏者性腺發育不全,出現小陰莖(即拉直的陰莖長度小于2.5cm),到青春期仍無性器官和第二性征發育等。

器質性生長激素缺乏癥可發生于任何年齡,其中由圍生期異常情況導致者,常伴有尿崩癥狀。值得警惕的是顱內腫瘤則多有頭痛嘔吐視野缺損顱內壓增高視神經受壓迫的癥狀和體征。  

生長激素缺乏癥疾病病因

生長激素缺乏癥是由于人生長激素(hGH)分泌不足其原因如下:  

1、特發性(原發性)

這類患兒下丘腦、垂體無明顯病灶,但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神經遞質神經激素功能途徑的缺陷,導致GHRG分泌不足而致的身材矮小者稱為生長激素神經分泌功能障礙(GHND)由于下丘腦功能缺陷所造成的GHD遠較垂體功能不足導致者為多。

約有5%左右的GHD患兒由遺傳因素造成,稱為遺傳性生長激素缺乏(HGHD),人生長激素基因簇是由編碼基因GH1(GH—N)和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因組成的長約55Kbp的DNA鏈,由于GH1基因缺乏的稱為單純性生長激素缺乏癥(IGHD)而由垂體Pit—1轉錄因子缺陷所致者,臨床上表現為多種垂體激素缺乏,稱為聯合垂體激素缺乏癥(CPHD),IGHD按遺傳方式分為Ⅰ(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X連鎖)三型,此外,還有少數矮身材兒童是由于GH分子結構異常,GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷(非洲Pygmy人)所致,臨床癥狀與GHD相似,但呈現GH無抵抗或IGF—1抵抗,血清GH水平不降低或反而增高,是較罕見的遺傳性疾病。  

2、器質性(獲得性)

繼發于下丘腦、垂體或其他顱內腫瘤、感染細胞浸潤放射性損傷和頭顱創傷等,其中產傷是國內GHD的最主要的病因,此外,垂體的發育異常,如不發育、發育不良或空蝶鞍、其中有些伴游有關視中隔發育不全,唇裂腭裂畸形,均可引起生長激素合成和分泌障礙。  

3、暫時性

體質性青春期生長延遲、社會心理性生長抑制、原發性甲狀腺功能減退等均可造成暫時性GH分泌功能低下,在外界不良因素消除或原發疾病治療后即可恢復正常。  

生長激素缺乏癥診斷檢查

實驗室檢查

1、生長激素刺激實驗

生長激素缺乏癥的診斷依靠GH測定,正常人血清GH值很低,且呈脈沖式分泌,受各種因素影響,故隨意取血測血GH對診斷沒有意義,但若任意血GH水平明顯高于正常(>10μg/L),可排除GHD。因此,懷疑GHD兒童必須作出GH刺激試驗,以判斷垂體分泌GH的功能。

生理試驗系篩查試驗、藥物試驗為確診試驗。一般認為在試驗過程中,GH的峰值<10μg/L,即為分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,為GH無完全缺乏。GH峰值5-10μg/L,為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗均存在一定局限性,必須兩種以上藥物刺激試驗結果都不正常時,才可確診為GHD。一般多選擇胰島素可樂定左旋多巴試驗。對于年齡較小的兒童,尤其空腹時有低血糖癥狀者給胰島素要特別小心,因其易引起低血糖驚厥等嚴重反應。此外,若需區別病變部位是在下丘腦還是在垂體,須作GHRH刺激試驗。

2、血GH的24H分泌譜測定

正常人生長激素峰值與基值差別很大,24h的H分泌量才能比較正確反映體內GH分泌情況,尤其是對GHND患兒,其GH分泌能藥物刺激試驗可為正常,但其24h分泌量則不足,夜晚睡眠時的GH峰值亦低,但該方案煩瑣、抽血次數多,不意為病人接受。

3、胰核樣生長因子(IGF-1)的測定

IGF—1主要以蛋白結合的形式(IGF-BPs)存在于血循環中,其中以IGF-BP3為主(95%以上),IGF-BP3有運送和調節IGF-1的共冷,其合成也受GH-IGF軸的調控,因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測該軸功能的指標,兩者分泌模式與GH不同,呈非脈沖式分泌,故甚為穩定,其濃度在5歲以下小兒甚低,且隨年齡及發育表現較大,青春期達高峰,女童比男童早兩年達高峰,目前一般可作為5歲到青春發育期前兒童GHD篩查檢測,該指標有一定的局限性,還受營養狀態,性發育成都和甲狀腺功能狀況等因素的影響,判斷結果時應注意。

4、其他輔助檢查

(1)X線檢查:常用右手腕掌指骨片評定骨齡。GHD患兒骨齡落后于實際年齡2歲或2歲以上。

(2)CT或MRI檢查:已確診為GHD的患兒童,根據需要選擇頭顱CT或MRI檢查,以了解下丘腦-垂體有器質性病變,尤其對腫瘤有重要意義。

5、其它內分泌檢查

GHD一旦確立,必須檢查下丘腦—垂體軸的其他功能,根據臨床表現可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素(TRI)刺激試驗和促黃體生成速釋放激素(LHRH)此外試驗以判斷下丘腦—垂體、甲狀腺軸和性腺軸的功能。

▲主要診斷依據

①身材矮小,身高落后于同年齡、同性別正常兒童第三百分位數以下,

②生長緩慢,生長速度<4cm/年,

③骨齡落后于實際年齡2年以上,

④GH刺激試驗示GH部分或完全缺乏,

⑤智能正常,與年齡相稱,⑥排除其他疾病影響。  

生長激素缺乏癥治療方案

1、生長激素

基因重組人生長激素(rhGH)替代治療已經被廣泛應用,目前大都采用0.1U/kg,每日臨睡前皮下注射一次,每周6-7次的方案。治療應持骨骺愈合為止。治療時年齡越小,效果越好,以第一年效果最好,年增長可達10cm以上,以后生長速度逐漸下降,在用rhGH治療過程中可出現甲狀腺速缺乏,故須監測甲狀腺功能,若有缺乏適當加用甲狀腺素同時治療。

應用rhGH治療副作用較少,主要有:①注射局部紅腫、與rhGH物質基純度不夠以及個體反應有關,停藥后可消失,②少數注射后數月會產生抗體,但對促生長療效無顯著影響,③較少見的副作用有暫時性視乳頭水腫顱內高壓等,④此外研究發現有增加股骨頭骺部滑出和壞死的發生率,但危險性相當低。

惡性腫瘤或有潛在腫瘤惡變者,嚴重糖尿病患者禁用rhGH。

2、促生長激素釋放激素(GHRH)

目前已知很多GH缺乏屬下丘腦性,故應用GHRH可奏效對GHND有較好療效,但對垂體性GH缺乏者無效。一般每天用量8~30μg/kg,每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵連續注射。

3、口服性激素

蛋白同化類固醇激素有:①氟羥甲睪酮,每天2.5mg/m2;②氧甲氫龍,每天01—0.25mg/kg,③吡唑甲氫龍,每日mg/mg,均為雄激素衍生物,其合成代謝作用強,雄激素的作用弱,有加速骨骼成熟和發生男性化的副作用,故應嚴密觀察骨骼的發育,苯丙酸諾龍目前已較少應用。

同時伴有性腺軸功能障礙的GHD患兒骨齡達12歲時可開始用性激素治療,男性可注射長效庚酸睪酮25mg,每月一次,每3月增加25mg,直至每月mg;女性可用炔雌醇1~2μg/日,或妊馬雌酮自每日mg起?酌情逐漸增加,同時需監測骨齡。  

生長激素缺乏癥建議提示

體育鍛煉可加強機體新陳代謝過程,加速血液循環,促進生長激素分泌,加快骨組織生長,從而有益于人體長高。鼓勵孩子蹦蹦跳跳是促進長身體的積極因素,能使身高的生理效應得到最大限度發揮。

晚飯吃得過多,吃的食物不易消化,孩子胃里不舒服,睡眠就會受到影響。如果晚飯吃得過少,孩子就可能因饑餓而不能入睡,也可能渴了想喝水。  

原發性生長激素缺乏癥的特征

原發性生長激素缺乏癥中有少部分具有遺傳性,可為常染色體隱性顯性遺傳或性聯隱性遺傳,家族成員中數人患病。

臨床表現

(1)出生時身高體重正常,3-6個月后出現生長速率減慢,每年小于4厘米,2-3歲時身高明顯低于同齡兒童。

(2)勻稱性矮小

(3)面容幼稚、皮下脂肪豐滿,聲音尖細。

(4)骨齡延遲2歲以上。

(5)青春發育遲緩

(6)智力正常

(7)生長激素激發實驗:生長激素峰值〈5ng/ml為完全性生長激素缺乏,5-10ng/ml為不完全性生長激素缺乏。

(8)生長介質IGFBP3低于正常。

(9)頭顱蝶鞍X線光片可發現蝶鞍容積小,頭顱MRI可顯示垂體縮小,垂體后葉移位、消失及垂體柄消失等。

(10)如伴有甲狀腺激素分泌不足或腎上腺皮脂激素分泌不足,可出現相應的臨床表現。