抗真菌藥物

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抗真菌藥(antifungal drugs),能抑制或殺滅真菌的藥物。一些古老的抗真菌外用藥,如水楊酸雷瑣辛、碘劑、硫磺等,仍在使用。本文著重介紹抗真菌作用顯著的新藥,有兩大類:一類是抗生素,主要有灰黃霉素制霉菌素和二性霉素B等;另一類是合成藥物,包括咪唑類藥物(如克霉唑益康唑咪康唑酮康唑等)、氟胞嘧啶和丙烯胺衍生物

目錄

藥代動力學

主要介紹灰黃霉素、制霉菌素、二性霉素B、氟胞嘧啶及酮康唑。

灰黃霉素

此藥在胃腸道吸收較差,服藥4小時血中濃度達到高峰,半衰期9.5~21小時,停藥24小時后血中幾乎全部消失。吸收部位主要在十二指腸,微顆粒可大大增進吸收。此藥分布于體內大部分組織中。4~8小時即可達角層,停藥2天后角層內藥物消失,長期服藥角層水平增高,這對治療皮膚真菌感染極為有利。此藥由肝內代謝,絕大部分藥物代謝后從尿中排出。

制霉菌素

此藥在胃腸道吸收極差,大量口服血濃度不超過 1~2.5μg/ml,因此不適合治療系統性真菌病,藥物主要從胃腸道排出。

二性霉素 B

此藥口服難以吸收。僅能治療少數疾病,如慢性粘膜皮膚念珠菌病,口服6周可大部治愈。主要作靜脈滴注,半衰期24小時,因而可隔日應用。藥物緩慢從尿中排出,可能是與脂蛋白結合,緩慢釋放,有時在1年之內仍可在尿中查出。因此,停藥之后仍然可以出現腎中毒癥狀,但腎衰竭病人并不影響其排出。

氟胞嘧啶(5-FC)

化學結構見圖2。此藥口服后在胃腸道吸收較好,血中水平較高,血濃度大約 50~75μg/ml。半衰期為2.5~6小時。但干燥綜合征病人不能吸收此藥。吸收后分布于各組織內,無蓄積,可以穿透血腦屏障,但能否穿入眼球,尚不清楚。在人類體內此藥基本不代謝,以原形90%以上從尿中排出。

酮康唑

此藥口服吸收好,空腹服血清水平高,因吸收需要胃酸,凡減少胃酸藥物,如甲氰咪呱和其他抗酸藥不應在一起應用。此藥在肝內代謝,65%從大便排出。分布于肝、腎上腺結締組織皮下組織等處較多,穿入腦脊液較少。

作用

本類藥物對真菌的作用均為抑制作用,但作用方式不完全相同。灰黃霉素作用方式尚未完全明了,可能影響其微管系統和影響其核酸形成。制霉菌素和二性霉素B是選擇性的與真菌細胞膜結合,使膜的滲透性增加,細胞內容物漏出,細胞死亡。氟胞嘧啶進入真菌細胞內,在細胞內的去氨酶作用下,脫去氨基,形成5-氟尿嘧啶,干擾真菌細胞的脫氧核糖核酸合成。人類無此酶,故在人體內不變成5-氟尿嘧啶。咪唑類藥物阻止真菌細胞壁麥角固醇合成,并干擾氧化酶,引起細胞內過氧化氫聚集,使真菌細胞死亡。

藥效及治療方法

灰黃霉素只對皮膚癬菌病有效,主要是頭癬(包括黃癬白癬和黑點癬)、體癬股癬、手足甲癬等,真菌為毛發癬菌、小孢子菌和表皮癬菌3個屬的菌種。口服,20~30天為一個療程,需合并外用治癬藥物。制霉菌素治療胃腸道念珠菌病,外用治療皮膚粘膜念珠菌感染。也可制成坐藥。二性霉素 B主要治療深部真菌病,如系統性念珠菌病隱球菌病曲霉病結合菌病芽生菌病副球孢子菌病球孢子菌病組織胞漿菌病等。加于 5%葡萄糖溶液中,緩慢作靜脈滴注,每日1次或隔日1次,逐漸增量,如有發冷發熱反應,可于點滴瓶中加氫化可的松滴注。5-FC治療念珠菌病、隱球菌病和著色芽生菌病,口服。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑可作靜脈滴注。酮康唑也可口服。外用藥主要治療皮膚真菌病和皮膚念珠菌病。口服及靜注主要治療深部真菌病,也治療淺部真菌病

副作用

各種藥物均容易影響白細胞肝功能,長期使用造成一過性 GPT上升或白細胞下降,停藥可愈。5-FC從尿中排泄腎功能不良者可在血中聚集,引起中毒。故腎功能差者應禁用或慎用。二性霉素B可損傷腎臟,并引起血鉀降低,有人易有發冷發熱反應,少數病人還可引起血栓靜脈炎。應用酮康唑時應特別注意肝臟受損問題,長期使用,可引起血中雄激素水平降低和腎上腺皮質功能受到抑制。

耐藥性及合并用藥

5-FC極易產生耐藥性,常在治療中逐漸產生。為了避免耐藥性的產生,開始就使用大劑量。另外,可與二性霉素B合并使用,臨床和實驗室都證明這兩個藥物有協同作用。5-FC還能與酮康唑合并用藥。但二性霉素B不能與酮康唑并用,因二藥有相互干擾的作用。灰黃霉素長期使用也有少數淺部真菌產生耐藥菌株,可換用酮康唑。

抗真菌藥研究情況

主要有下列幾方面的發展:

咪唑類

已開發了三代藥物,第一代是咪唑類衍生物,如克霉唑、益康唑和咪康唑等。第二代是唑類衍生物,如酮康唑。第三代是三唑類衍生物,目前正在臨床試用的有依特拉康唑,它毒性小,抗菌譜廣,優于酮康唑,總量使用比酮康唑小5~10倍。此藥治療曲霉病、隱球菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病、孢子絲菌病、著色芽生菌病和皮膚癬菌病(包括花斑癬等),均有較好療效。

其他咪唑類衍生物可供外用者如聯苯芐唑,用1%的霜劑,對皮膚癬菌感染療效較好,每日一次外用即可。氟康唑是一個新的廣譜真菌藥物,治療淺部真菌病和系統性真菌感染,如念珠球菌病、隱球菌病等。副作用小,可以口服,也可靜脈給藥,能穿透血腦屏障,可作為搶救用藥,療程視病情而定。

環吡氧胺

吡啶的代替物,與咪唑類無關。廣譜抗菌,對皮膚癬菌、酵母放線菌、其他真菌、細菌、菌質體等均有一定效果。抗真菌作用可能是排除細胞內的主要物質和(或)離子而產生效果。目前主要使用 1%霜劑治療體癬、股癬、念珠菌感染等。使用4~8%指甲涂劑治療甲癬,其透入性強。

丙烯胺類衍生物

目前主要使用外用藥萘替芬,此藥優于克霉唑、咪康唑等,外用治療皮膚癬菌病,臨床癥狀的改善比較迅速。

此外,還有三并萘芬,可口服,也可外用,主治淺部真菌病和念珠菌病,特別是對甲癬效果較好,毒性低,正在試用中。

抗真菌藥物列表

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